Evaluación de biomarcadores en el carcinoma ductal in situ de mamaexpresión inmunohistoquímica y correlación clinicopatológica

Resumen

INTRODUCCIÓN: El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una forma no invasiva de cáncer de mama que puede progresar a cáncer invasivo. Es una lesión caracterizada por una heterogeneidad significativa, en términos de morfología, tinción inmunohistoquímica (IHQ), firmas moleculares y expresión clínica. La identificación de los factores que predicen la recidiva local tanto en la forma in situ o como invasiva facilitarían las recomendaciones de tratamiento. Los cambios biológicos en los diversos componentes celulares del CDIS, que incluyen las células epiteliales tumorales, las células mioepiteliales y las células del estroma, pueden ser la clave para determinar si una lesión determinada evolucionará o no a carcinoma invasivo. Para algunos pacientes, la escisión quirúrgica proporciona el tratamiento adecuado, pero un subconjunto de pacientes experimentará la recurrencia de CDIS o la progresión a carcinoma ductal invasivo (CDI). HIPÓTESIS: La expresión de los marcadores biológicos empleados en nuestro estudio (RE, RP, HER-2, Ki-67, bcl-2, p53, RA, CD44, COX-2 y VEGF) define un pronóstico diferente en las pacientes intervenidas con CDIS de mama. OBJETIVOS: El objetivo primario es evaluar la expresión de los marcadores biológicos en el CDIS. Los objetivos secundarios son describir la expresión de los diez marcadores, el perfil molecular y las características clinicopatológicas en el CDIS. Comparar las características clinicopatológicas y la expresión de los marcadores en el CDIS y el CDI. Relacionar la expresión de los marcadores y el perfil molecular con las características clinicopatológicas del CDIS. Determinar la relación del perfil molecular y la expresión de CD44, VEGF y COX-2 en las pacientes no reintervenidas y en las reintervenidas. Por último analizar relación entre CD44, COX- 2 y VEGF con los otros marcadores. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de 60 muestras histológicas en parafina con diagnóstico de CDIS en el servicio de anatomía patológica del Hospital General Universitario Albacete, durante un periodo de seguimiento de 8 años. La técnica IHQ se llevó a cabo en los equipos de inmunotinción automatizada de DAKO. RESULTADOS: En nuestra serie la edad media de las pacientes con CDIS fue de 53,15 años, la mayoría eran mujeres postmenopáusicas y ninguna ha presentado recidiva durante el periodo de seguimiento. El CDIS fue multifocal en el 33,3% de los casos, las microcalcificaciones radiológicas fueron la forma de presentación más común (63,3%) siendo el BI-RADS 4B el predominante (46,7%). El tamaño medio tumoral fue 11,43 cm (SD: 6,026). El patrón histológico mixto representó el mayor porcentaje de los casos (65,0%). La tumorectomía fue el tratamiento quirúrgico más frecuente (65%), recibiendo RT el 36,7% de los casos y hormonoterapia el 31,7%. Las ampliaciones por bordes afectos en la tumorectomía se observaron en el 31,7% de los casos. La mayor proporción de los CDIS mostró positividad para RE, RP, HER-2, bcl-2, RA, COX-2 y CD44. Siendo Ki-67, p53 y VEGF usualmente negativos. En el estudio comparativo, el CDIS se presentó en mujeres más jóvenes (media: 53,2) y el CDI en mujeres más mayores (media: 62,6). La menarquia y la menopausia fueron más tempranas en las mujeres con CDI. Las pacientes con CDIS fueron generalmente premenopáusicas y las con CDI postmenopáusicas. La mama derecha fue las más afectada en el CDIS y en el CDI la izquierda. La multifocalidad fue más frecuente en el CDIS y en ambos carcinomas el CSE fue el más afectado. Los marcadores RE, RP, bcl-2, RA, COX-2 y CD44 fueron mayoritariamente positivos tanto en el CDIS como en el CDI. Siendo HER-2 y Ki-67 negativos en la mayor parte de ambos carcinomas. VEGF y p53 fueron frecuentemente negativos en el CDIS y mayoritariamente positivos en el CDI. En ambos carcinomas los fenotipos luminales fueron los más frecuentes seguidos del subtipo HER-2 y finalmente el triple negativo el menos frecuente. En la valoración de las características clinicopatológicas del CDIS y los marcadores inmunohistoquímicos hemos observado que el RP, p53 y bcl-2 se asociaron al estado hormonal de las pacientes. Las mujeres postmenopáusicas fueron bcl-2 frecuentemente negativas y p53 fue comúnmente positivo. Se observó asociación entre HER-2 y el tamaño tumoral, el receptor HER-2 fue generalmente negativo cuando el CDIS tenía un tamaño 14mm. Las calcificaciones radiológicas e histológicas se asocian con RP, HER-2 Ki-67 y el perfil molecular. La necrosis mostró asociación con el RP, HER-2, Ki-67 y el perfil molecular. El grado nuclear mostró asociación con el RE, RP, HER-2, Ki-67, p53 y el perfil molecular. En nuestra población estudiada, se observó asociación de las pacientes con CDIS reintervenidas con el perfil molecular, siendo el subtipo luminal A el más frecuentemente observado sin observar subtipo HER-2 en dicho grupo. CD44 mostró asociación positiva con RP y bcl-2, y negativa con HER-2, Ki-67 y p53. COX-2 mostró asociación negativa con Ki-67, y VEGF no ha presenta asociación con ninguno de los otros marcadores inmunohistoquímicos. CONCLUSIONES: La mayoría de los CDIS mostraron positividad para RE, RP, HER-2, bcl-2, RA, COX-2 y CD44. Siendo Ki-67, p53 y VEGF usualmente negativos. El perfil molecular más frecuente fue el luminal A, seguido del luminal B, HER-2 y el menos frecuente fue el triple negativo. El CDIS se diagnosticó por la presencia de calcificaciones radiológicas y el CDI por la presencia de nódulo. VEGF y p53 fueron comúnmente negativos en el CDIS y generalmente positivos en el CDI. El CDI mostró una distribución similar de los fenotipos moleculares observados en el CDIS. Observamos correlación entre las características clinicopatológicas, radiológicas y el perfil molecular con los siguientes marcadores: RP, bcl-2, p53, RE, HER-2, Ki-67 y CD44. Las pacientes con CDIS reintervenidas mostraron asociación con el subtipo molecular luminal A exclusivamente. En nuestro trabajo, el bajo número de casos y la ausencia de recidivas no hace posible sacar conclusiones con respecto al valor pronóstico de los marcadores y los factores clásicos asociados a recidiva. Nuestros datos, apoyarían la literatura actual respecto a la indicación de tratamiento adyuvante en el CDIS. Es necesario generar aún más evidencia sobre las características propias de la población femenina afectada por CDIS para comprender su comportamiento en ellas y racionalizar en consecuencia lo correspondiente a su tratamiento.