Gαq is a novel modulator of autophagy

Resumen

La autofagia es un proceso altamente conservado que posee un papel central en la homeostasis celular, mediando la degradación lisosomal de componentes celulares, tanto en condiciones basales como en respuesta a variaciones en el microambiente intra- o extracelular. Esto permite la adaptación de la célula a distintas situaciones de estrés. Se ha descrito una regulación celular autónoma del proceso de autofagia mediada principalmente por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y el complejo 1 diana de la rapamicina en mamíferos (mTORC1). Sin embargo, estudios recientes sugieren que diversos nutrientes podrían modular la autofagia de manera sistémica a través de la activación de distintos receptores, entre los que se encuentran miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Estos GPCR sensores de nutrientes actúan a través de distintas proteínas G, entre las que se incluye Gαq/11. En este trabajo desvelamos que Gαq/11 es un componente esencial de la maquinaria celular implicada en la detección de nutrientes. Las células deficientes en Gαq/11 presentan niveles elevados de autofagia en condiciones basales e inducen este proceso de forma temprana y prolongada en respuesta a la ausencia de suero, aminoácidos o glucosa, lo que indica que Gαq/11 actúa como un sensor general de la disponibilidad de nutrientes. Además, describimos la localización de Gαq en vesículas autofágicas y en lisosomas y una dinámica redistribución de Gαq entre las distintas vesículas autofágicas en respuesta a la privación de nutrientes. Estos resultados, junto con el hecho de que Gαq no es un sustrato autofágico, son coherentes con un papel como modulador del proceso. Por otra parte, demostramos que Gαq controla los procesos de autofagia a través de la activación del nodo de señalización mTORC1, e identificamos a la proteína p62/SQSTM1 como un nuevo efector de Gαq/11 implicado en esta función. En presencia de nutrientes, la asociación entre Gαq y p62 a través de una interacción de tipo PB1 contribuye a la activación de mTORC1 y a la consecuente inactivación de macroautofagia mediante la formación de complejos multimoleculares Gαq/p62/mTORC1. Por otra parte, Gαq/11 es esencial para una correcta localización subcelular de los lisosomas tanto en condiciones de privación como de recuperación de nutrientes, lo que sugiere que Gαq/11 participa en la coordinación de los procesos de activación de mTORC1 y de redistribución de lisosomas. Finalmente, hemos determinado que Gαq/11 está localizado preferentemente en lisosomas implicados en autofagia mediada por chaperonas (CMA) y que modula positivamente este proceso tanto en condiciones basales como tras una privación de nutrientes prolongada. En conjunto, nuestros resultados sugieren que Gαq puede actuar ejerciendo un balance entre distintos tipos de autofagia, ayudando a mantener la homeostasis celular en respuesta a fluctuaciones de nutrientes.