Determinación del papel oncogénico de la expresión de proteínas de fusión de la vía tirosin-quinasa en las neoplasias spitzoides

Resumen

Los tumores de Spitz son neoplasias melanocíticas frecuentes en personas jóvenes que pueden tener un comportamiento biológico agresivo. Dada la gran diversidad genética de dichos tumores se han descrito subgrupos en base a sus alteraciones genéticas únicas, que en algunos casos pueden constituir dianas terapéuticas. Nuestros objetivos son determinar la prevalencia y validar la expresión de alteraciones genéticas en las neoplasias melanocíticas de Spitz. Se reúnen 160 casos, de los cuales 115 provienen de pacientes con tumores de Spitz, correspondientes a 71 casos de nevus de Spitz, 26 tumores de Spitz atípicos y 18 melanomas de Spitz. Además se reúnen 45 muestras de tumores de tipo no Spitz, correspondientes a 21 nevus y 24 melanomas convencionales. Se revisan los datos clínicos y se realizan técnicas para detectar alteraciones moleculares de los tumores de Spitz (HRAS, BAP1, ROS1, ALK, NTRK, BRAF, MET y RET) para compararlos con nevus y melanomas convencionales. Se realiza inmunohistoquímica y se compara con técnica de FISH y PCR. Luego se identifican los hallazgos histológicos en cada caso. Se propone un algoritmo que intente predecir las alteraciones moleculares de acuerdo a las características clínico-patológicas del tumor. Para el análisis se realiza test exacto de Fisher, luego regresión logística univariado y posteriormente se realiza un modelo ajustado multivariado. Resultados La alteración de la vía tirosin-quinasa más frecuente detectada es la mutación de BRAF (25%), seguida del reordenamiento de ALK (8%), NTRK (7%), mutación de BAP-1/BRAF (4%) y por último HRAS (1,8%). No se identifican casos con fusiones de ROS1, MET y RET. La mutación de BRAF se asocia en primer lugar con el diagnóstico de nevus convencional (p=0,0001), seguido de melanoma de Spitz (p=0,0004), melanoma convencional (p=0,03) y tumor de Spitz atípico (p=0,09); así como la morfología citológica de tipo epitelioide (p=0,017). El reordenamiento de ALK se asocia con el diagnóstico de tumor de Spitz atípico (p=0,03) y la ausencia de componente epidérmico (p=0,003). La fusión de NTRK se asocia con el diagnóstico de tumor de Spitz atípico (p=0,007), citología de tipo mixto (p=0,007), o fusiforme (p=0,88) y la presencia de inflamación (p=0,03).Los resultados obtenidos en las determinaciones de los reordenamientos de ALK y NTRK, se observan de forma exclusiva en los tumores de Spitz. Los resultados con las técnicas de inmunohistoquímica tienen una buena concordancia con los resultados con FISH y PCR. El algoritmo propuesto es una herramienta útil en la práctica diaria, para predecir alteraciones moleculares usando características clínico-histológicas. Conclusiones Los tumores de Spitz son lesiones melanocíticas que deben diagnosticarse y clasificarse correctamente ya que son frecuentes en personas jóvenes. Albergan diversas alteraciones moleculares, diferentes a las que se identifican de forma frecuente en los nevus y melanomas convencionales. La alteración de la vía tirosin-quinasa más frecuente detectada es la mutación de BRAF, seguida del reordenamiento de ALK y NTRK. Algunas determinaciones se asociaron con características histológicas específicas que han permitido realizar un algoritmo que intenta reunir los hallazgos clínicos y microscópicos más determinantes para poder clasificar mejor a las lesiones melanocíticas de acuerdo a sus alteraciones moleculares. Las determinaciones de alteraciones de la vía tirosin quinasa con las técnicas de inmunohistoquímica tienen una buena concordancia con los resultados con FISH y PCR, por tanto podría ser considerada una técnica válida para ser usada en práctica diaria. La importancia de nuestro estudio es validar la existencia de reordenamientos, mutaciones y amplificaciones de oncogenes implicados en la vía tirosin quinasa que son potenciales dianas terapéuticas, especialmente en melanomas de Spitz y en tumores de Spitz atípicos.