Using magnetoencephalography to monitor the progression from mild cognitive impairment to Alzheimer diseasean approach based on resting state functional connectivity

Abstract

El estudio del cerebro es uno de los campos más interesantes y complejos de la ciencia actual. Tanto la investigación del cerebro sano como el estudio de neuropatologías de alta prevalencia mundial llenan las páginas de todas las revistas científicas del mundo. Dentro de las neuropatologías, el Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, actualmente considerada como el tipo más común de demencia correspondiente al 60-70% de los casos en la población mundial. Esta enfermedad esta clínicamente definida por una pérdida progresiva de memoria y otras habilidades cognitivas y funcionales. Histológicamente, el Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas de amiloide, ovillos neurofibrilares y atrofia cerebral. Muchos de los estudios científicos actuales se centran en etapas tempranas de la enfermedad para crear tratamientos diagnósticos que puedan prevenir el avance de esta enfermedad. Una de las fases más investigadas es el deterioro cognitivo leve. En esta etapa, el individuo presenta una disminución leve pero apreciable y medible de las capacidades cognitivas, entre ellas la memoria, sin afectar por completo el desarrollo de las actividades diarias de la persona. Estos pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar Alzheimer, especialmente aquellos que presentan deterioro de la memoria. Estos primeros signos de deterioro pueden ser medidos a través de biomarcadores como la acumulación de beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo, evaluación neuropsicológica y estudio de atrofia cerebral, especialmente de los hipocampos, por medio de resonancia magnética. Dentro de este contexto, la Magnetoencefalografía aparece como una técnica de neuroimagen que permite estudiar los campos magnéticos cerebrales, específicamente la medición de potenciales post-sinápticos, la cual puede ser utilizada para estudiar alteraciones de redes funcionales en neuropatologías como el Alzheimer. De esta manera, la conectividad funcional ofrece una visión integradora, donde las funciones del cerebro se llevan a cabo mediante la comunicación e interacción de diversas regiones cerebrales. Adicionalmente, la conectividad efectiva permite conocer la dirección del flujo de información entre regiones cerebrales. Junto con las herramientas mencionadas anteriormente, la teoría de grafos permite la caracterización de las redes funcionales encontradas a partir de la conectividad. Por lo tanto, el propósito de esta tesis es estudiar los patrones de las alteraciones de la conectividad funcional en pacientes con deterioro cognitivo leve que evolucionan posteriormente a Alzheimer. Así mismo, asociar estos patrones a diversos biomarcadores como la acumulación de las proteínas beta-amiloide y tau así como también, al deterioro de memoria y atrofia de hipocampo. Finalmente, de cara al estudio de la enfermedad y al diagnóstico de la misma proponer un modelo que permita predecir que sujetos con deterioro cognitivo leve evolucionaran a Alzheimer. En el capítulo 3, se presenta un estudio en sujetos ancianos sanos a los cuales se les ha administrado escopolamina, un anti-muscarínico que produce un efecto anti-colinérgico e induce alteraciones cognitivas (como la perdida temporal de memoria) similares a las que se observan en Alzheimer. En este estudio, se analizaron los patrones cerebrales a través de la conectividad funcional. Además, para caracterizar estas redes encontradas se aplicó teoría de grafos. Así, se obtuvieron alteraciones en la conectividad funcional como el decremento de la sincronización en bandas de alta frecuencias y una organización de la red parecida a la que se ve en los pacientes con Alzheimer. El capítulo 4, muestra una población de pacientes con deterioro cognitivo leve a los cuales se les extrajo líquido cefalorraquídeo para estudiar la asociación de la acumulación patológica de beta-amiloide y tau con los cambios en los patrones de conectividad funcional. También, se estudiaron alteraciones en la conectividad estructural y se relacionaron con las alteraciones en la conectividad funcional. Así, se encontró que los pacientes con valores anormales de proteínas beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo mostraban una reducción e incremento de la conectividad funcional afectando a diferentes regiones cerebrales entre ellas el cingulado anterior y posterior, el córtex orbito-frontal y las áreas temporales mediales en diferentes bandas de frecuencias. Además, se encontró una reducción en la conectividad del cingulado posterior mediada por la proteína tau y esto fue asociado al deterioro de la integridad axonal del cingulum hipocampal. Finalmente, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo y los valores obtenidos de la evaluación neuropsicológica predijeron la mayoría de alteraciones de la conectividad funcional. Por último, en el capítulo 5, se realizó un estudio longitudinal de pacientes con deterioro cognitivo leve. Estos pacientes fueron evaluados durante tres años y luego divididos en dos grupos de acuerdo al diagnóstico clínico final. Así se crearon dos grupos: pacientes con deterioro cognitivo leve "estables" y pacientes con deterioro cognitivo "progresivo", estos últimos son aquellos pacientes que durante esos tres años convirtieron a Alzheimer. Se registraron dos medidas de Magnetoencefalografía al comienzo del estudio y luego 3 años después para cada paciente. De estos dos grupos se estudió la conectividad funcional y efectiva. Así como la asociación de la valoración neuropsicológica y los volúmenes de hipocampo con la conectividad funcional. Además, con estas variables se propuso un modelo que permite realizar la clasificación de los sujetos en "estable" o "progresivo". Por otro lado, se realizó un análisis de redes con el PLV, estudiando el coeficiente de participación, este índice permite conocer los nodos que están altamente involucrados con otras sub-redes en el cerebro. También, se calculó el in- y el out-degree a partir de la conectividad efectiva con la transferencia de entropía de fase. Finalmente, para complementar los análisis de red, se decidió estudiar el coeficiente de participación múltiple de una red multiplexada de cuatro capas correspondientes a las bandas de frecuencias analizadas. Este análisis puede dar información adicional de las regiones que participan activamente en las cuatro capas de esta red multiplexada. Los pacientes que evolucionaron a Alzheimer mostraron una disrupción de la conectividad funcional en la banda theta y beta en comparación con los que permanecieron estables. La alteración de esta conectividad en theta correlacionó con dos test neuropsicológicos usualmente relacionados con la memoria: el recuerdo inmediato y demorado, también, con los volúmenes de hipocampo en theta y beta. Los cambios en la conectividad funcional en las bandas theta y beta junto con los test neuropsicológicos de dígitos inversos y el test del trazo ambos relacionados con funciones ejecutivas y de la atención, funciones deterioradas en el transcurso de la enfermedad de Alzheimer predijeron la conversión a Alzheimer. Igualmente, la conectividad en theta y beta de la primera medida de Magnetoencefalografía junto con el recuerdo inmediato y el test de dígitos directos predijeron la conversión a Alzheimer, aunque no con una precisión tan alta como el modelo anterior. Las redes con direccionalidad obtenidas de la conectividad efectiva mostraron que los conversores presentaban una red más desorganizada y desconectada en comparación a los estables. Los hallazgos encontrados aquí corroboran la teoría de la disrupción de las redes funcional y efectiva en los pacientes con Alzheimer. En este capítulo, la Magnetoencefalografía representa una herramienta novedosa y prometedora de la disrupción sináptica en el diagnóstico y predicción de Alzheimer. Así mismo, es importante resaltar la importancia de combinar diferentes perspectivas para apoyar el diagnóstico y predicción utilizando variables neuropsicológicas y anatómicas como los volúmenes de hipocampo cuyas alteraciones representan los déficits cognitivos y atrofia cerebral presentes en Alzheimer. Esta tesis pretende aportar un grano de arena en el estudio del cerebro y la enfermedad de Alzheimer y reforzar la Magnetoencefalografía junto con la conectividad funcional como herramientas novedosas con inmenso potencial en el estudio de las redes funcionales cerebrales y sus alteraciones, así como en la evolución del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer.