Drug discovery for infectious diseasestarget-based and ligand-based approaches

Resumen

Las enfermedades infecciosas afectan a millones de personas en todo el mundo. A pesar de décadas de avances trascendentales en su prevención y tratamiento, continúan teniendo un gran impacto en la economía mundial y en la salud pública. Además, la aparición de resistencias en patógenos es una amenaza global, existiendo la necesidad urgente de descubrir y desarrollar fármacos innovadores. Los métodos computacionales suponen una contribución clave en las diversas etapas del descubrimiento de fármacos y permiten identificar candidatos preclínicos de forma más eficiente y rápida, existiendo una amplia gama de herramientas. Por todo ello, el objetivo de esta tesis es la identificación y optimización de moléculas para el tratamiento de enfermedades infecciosas siguiendo estrategias computacionales y experimentales basadas tanto en la diana como en el ligando. El control de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas es fundamental para acortar el proceso de descubrimiento de fármacos. Por ello, se ha caracterizado la colección de moléculas desarrollada en el grupo para utilizarla como punto de partida en programas de química médica. Los resultados mostraron que presenta alta diversidad química y cumple con los requisitos de compuestos tipo-fármaco. La comparación de sus principales propiedades con las colecciones químicas más utilizadas mostró un perfil similar, presentando además novedad a nivel de molécula y de estructura química básica, validándose su uso como fuente de compuestos tipo-fármaco. Las estrategias basadas en la diana se han centrado en quinasas y fosfodiesterasas (PDEs) como abordaje innovador en agentes infecciosos. Con el fin de encontrar potenciales fármacos, se ensayaron inhibidores de estas enzimas frente a los patógenos. Además, se utilizó una colección de compuestos leishmanicidas de GlaxoSmithKline. El modo de unión se propuso utilizando técnicas computacionales. Estudios adicionales identificaron bolsillos en las quinasas de Leishmania y Aspergillus capaces de interaccionar con molécula pequeña. Las PDEs se estudiaron en Leishmania, T cruzi, Schistosoma y Acathamoeba, aplicando técnicas computacionales como cribado virtual o dinámica molecular, ensayos fenotípicos, estudios de mecanismos de acción o modelos in vivo. Además, se aplicaron procedimientos de química orgánica sintética para optimizar una nueva familia de derivados eficaces en tripanosomátidos. Como resultado, se identificaron moléculas químicamente diversas candidatas para el tratamiento de estos agentes infecciosos que ejercen su acción mediante la inhibición de quinasas y PDEs. Se estudió además la ruta de biosíntesis de la arginina y especialmente ArgF como aproximación frente a tuberculosis. Técnicas experimentales biofísicas y de biología estructural en combinación con técnicas quimioinformáticas permitieron identificar hits en la proteína con potencial terapéutico en tuberculosis. Las estrategias basadas en el ligando se centraron en dos proyectos. En primer lugar, se diseñaron y sintetizaron modificaciones químicas de naftoquinonas con potencial leishmanicida para mejorar su selectividad frente al parásito. Como resultado se observó que distintas moléculas mostraban efecto antiparasitario mejorando el índice de selectividad. Estudios biológicos mostraron su efecto en el colapso bioenergético. Posteriormente, se identificaron quinazolinas in vitro e in vivo como moléculas prometedoras para la esquistosomiasis. Se identificaron los principales sitios susceptibles de metabolismo, diseñando nuevos derivados metabólicamente estables. Además, se propuso mediante técnicas computacionales la potencial enzima responsable de la acción antiparasitaria de estos compuestos. Esta tesis ha permitido identificar con éxito estrategias alternativas y nuevas moléculas candidatas a fármacos que pueden ser desarrolladas como futuros tratamientos en enfermedades infecciosas y que permitan superar la amenaza global que supone la aparición de resistencias.