Síndrome de Kindlerestudio clínico,bioquímico y genético. Modelo preclínico

Resumen

El Síndrome de Kindler es una genodermatosis rara, con aproximadamente 250 casos comunicados hasta la fecha, que en el año 2008 fue incluida en el grupo de Epidermolisis Bullosa, el cual engloba un conjunto de enfermedades producidas por mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en el mantenimiento de la unión dermo-epidérmica. Descrito por primera vez en 1954 por la Dra. Kindler, hasta el año 2003 no se identificó el gen implicado y paulatinamente se van conociendo los mecanismos moleculares que subyacen en la enfermedad. El Síndrome de Kindler se debe a distintas mutaciones en el gen Fermitin Family Member 1 (FERMT1), que codifica la proteína kindlina-1, implicada en la unión entre el citoesqueleto de actina y la matriz extracelular a través de las adhesiones focales. El Síndrome de Kindler presenta una herencia autosómica recesiva y hasta la fecha se han descrito 75 mutaciones.Las características clínicas más frecuentes incluyen la presencia, en general desde el nacimiento, de ampollas en zonas acras, atrofia cutánea desde la infancia, fotosensibilidad, poiquilodermia progresiva, distintos grados de afectación mucocutánea y predisposición a desarrollar carcinoma de células escamosas. El Síndrome de Kindler presenta una gran variabilidad clínica, que abarca desde fenotipos leves hasta cuadros con graves complicaciones que comprometen la vida del paciente. Existe un gran interés en la correlación genotipo-fenotipo de la enfermedad, es decir, en el conocimiento de la correspondencia entre mutaciones concretas y características clínicas, aunque las mutaciones por sí mismas no explican en su totalidad el complejo fenotipo de la enfermedad. En el presente trabajo se valoran las características fenotípicas y genéticas de 15 sujetos, 8 de ellos procedentes de la tribu Panameña Ngöbe-Buglé, que presenta una alta frecuencia de Síndrome de Kindler. Los datos clínicos y el material biológico de estos pacientes han sido proporcionados por el Dr. Penagos, dermatólogo de la Caja de Seguro Social, Universidad Autónoma de Chiriquí (Panamá). Los 7 pacientes restantes han sido recopilados y/o estudiados en la Unidad de Medicina Regenerativa del CIEMAT desde el año 2005 hasta el presente. Tras una revisión del material publicado hasta la fecha sobre las características clínicas y el diagnóstico genético en pacientes de Síndrome de Kindler, se comparan las características de nuestros pacientes con las ya publicadas, a fin de colaborar en una posible correlación genotipo-fenotipo. Por último, siguiendo los protocolos creados y probados en la Unidad de Medicina Regenerativa del CIEMAT, se ha realizado un modelo de ratón humanizado, mediante el injerto de piel bioingenierizada, a partir de queratinocitos y fibroblastos de tres de nuestros pacientes. Este modelo, realizado por primera vez para el Síndrome de Kindler, recapitula las características de la enfermedad y puede ser útil tanto para ampliar el conocimiento de esta patología como para el estudio de nuevas propuestas terapéuticas como la terapia génica.