Diseño de combinaciones sinérgicas y análisis de nuevos fotosensibilizadores para la optimización de la terapia fotodinámica

Resumen

La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica basada en la acción conjunta de tres elementos: i) un agente activable por luz, denominado fotosensibilizador (FS), ii) luz de una longitud de onda adecuada y iii) el oxígeno molecular. Cada uno de estos tres elementos no induce toxicidad de forma individual, pero su actuación conjunta desencadena la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que dan lugar a la muerte celular. Desde su aprobación clínica en Canadá, en el año 1993, la TFD ha demostrado su eficacia en el tratamiento de múltiples enfermedades relacionadas con altas tasas de proliferación celular y, en especial, en el tratamiento de enfermedades neoplásicas. Sin embargo, en la actualidad, la aplicación clínica de la TFD como tratamiento de primera opción sigue siendo limitada. Por este motivo, existen actualmente numerosas investigaciones centradas en mejorar la eficacia de los tratamientos fotodinámicos para permitir una aplicación más efectiva tanto en forma de monoterapia como en combinación con otras modalidades terapéuticas. En la presente tesis doctoral se han investigado varias estrategias con este objetivo. En primer lugar, se exponen los resultados de un nuevo protocolo de quimiofototerapia con el agente quimioterapéutico doxorrubicina (Dox) y el FS protoporfirina IX (PpIX). Esta combinación se ha explorado aplicando los fármacos libres o vehiculizados en distintas nanoplataformas como liposomas o nanoclusters de oro (AuNCs). Los resultados obtenidos demuestran el elevado potencial de esta combinación, que induce un efecto citotóxico aditivo y, en algunas ocasiones, claramente sinérgico en células tumorales HeLa. Además, el diseño de estos AuNCs permite el control dirigido de la activación de la toxicidad del fármaco Dox, lo que potencialmente reduciría los graves efectos secundarios asociados a este compuesto (p. ej. elevada cardiotoxicidad). Asimismo, se ha explorado el efecto de la combinación de dos FSs en un mismo tratamiento fotodinámico, obteniendo excelentes resultados. La TFD combinada con los FS ZnPc (ftalocianina de Zinc) y TMPyP (meso‐tetra(4-N-metilpiridil)porfina) tiene un elevado efecto tóxico que induce una elevada muerte celular incluso con concentraciones de fármacos y dosis de luz muy reducidas. Este tratamiento ha demostrado también ser eficaz en la inactivación de células tumorales procedentes de biopsias de pacientes y en cultivos en 3D de estas mismas células, que recrean con más precisión las condiciones de un tumor in vivo. Finalmente, se ha analizado el potencial de varios compuestos de la familia BODIPY (4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno) como nuevos FSs. Ha quedado demostrado que estos compuestos no sólo cuentan con propiedades óptimas para su aplicación en TFD, sino que además son excelentes sondas fluorescentes para distintos orgánulos celulares, lo que los convierten en candidatos ideales para aplicaciones teragnósticas.