Integración de la función de VRK2 en las rutas de señalización de JNK y p53

Resumen

VRK es una nueva familia de serina-treonina quinasas con función desconocida. VRK2 endógena se localiza en el núcleo y en el citosol, como consecuencia de la expresión de dos isoformas generadas mediante un procesamiento alternativo del mensajero de VRK2, que da lugar a proteínas de 508 y 397 aminoácidos. VRK2A contiene una región hidrofóbica que ancla la proteína a la membrana del retículo endoplasmático y mitocondrias y se expresa en la mayoría de tipos celulares estudiadas, mientras que VRK2B se localiza libre en el núcleo y en el citosol y se expresa en líneas celulares en las que VRK1 es citosólica. Ambas isoformas comparten un dominio catalítico idéntico y fosforilan p53 in vitro únicamente en treonina 18. Solamente la sobre-expresión de la isoforma nuclear VRK2B induce la estabilización de p53 mediante un mecanismo postraduccional, principalmente debido a la fosforilación en treonina 18, que induce la disminución de la ubiquitinación por Mdm2 y promueve la acetilación por p300. En este contexto, VRK2B podría reemplazar funcionalmente a la quinasa nuclear VRK1, formando parte de rutas de señalización implicadas en procesos proliferativos. La proteína de anclaje JIP1 ensambla complejos de señalización compuestos por MAPK quinasas. La actividad de éstos es modulada mediante interacciones con otras proteínas. VRK2 co-localiza con JIP1 en la región perinuclear, e interacciona de forma estable con el dominio C-terminal de JIP1. No obstante esta asociación no interfiere con la interacción entre JIP1 y TAK1, MKK7?1 o JNK. Sin embargo, VRK2 disminuye la activación de JNK detectada como una reducción en su fosforilación y la disminución de la activación de la trasncripción dependiente de AP1. De esta forma VRK2 modula la respuesta celular inducida por interleuquina-1? y DFO-hipoxia, mediada por la activación de TAK1, lo que sugiere que VRK2 puede alterar el balance de señales generadas por estos estímulos en la célula.