Lipid rafts in cancer chemotherapy

Resumen

[ES]La continua proliferación de las células tumorales implica una gran demanda de síntesis de nuevas membranas. Ya al principio del siglo 20 se observó una mayor acumulación de colesterol en tumores y en los tejidos adyacentes. Se comenzó a discutir la importancia del colesterol en la progresión tumoral cuando se observó una acumulación irregular en células malignas y su entorno, consecuencia de la alta tasa de proliferación de las células cancerosas, conllevando a una gran demanda de síntesis de nuevas membranas. El descubrimiento de la existencia de microdominios de membrana lipid raft en células normales, ricos en colesterol y especializados en señalización, llevo al estudio del papel de estos dominios en procesos aberrantes y patológicos como la oncogénesis y de metástasis. Estudios recientes demuestran que los dominios de membrana raft están implicados en la agresividad y crecimiento del tumor. Se ha descrito una nueva clase de compuestos denominados lípidos antitumorales (ATLs), los más conocidos perifosina y edelfosina, capaces de inducir apoptosis selectivamente en células malignas mediante un proceso dependiente de microdominios de membrana rafts. Estudios biofísicos han demostrado que el ATL edelfosina posee afinidad por colesterol. Estos compuestos se acumulan en microdominios rafts de células malignas activando la apoptosis por movilización del receptor de muerte Fas/CD95 hacia dominios rafts, de forma independiente de su ligando natural FasL/CD95L, y reclutando proteínas señalizadoras de apoptosis downstream. La incubación con ATLs activa, mediante la reorganización de los dominios de membrana rafts en células tumorales, las vías apoptóticas extrínseca (receptores de muerte) e intrínseca (mitocondrial), vías que se encuentran generalmente bloqueadas en células tumorales e inhibe la activación de la ruta PI3K/Akt, dependiente de la integridad de los raft. Asímismo, se ha descrito que en tumores hay reclutamiento de Fas/CD95 en lipid rafts por compuestos que son químicamente diferentes a los ATLs, como el cisplatino, resveratrol, entre otros, evidenciando que este mecanismo es más general de lo que se creía inicialmente. Algunos estudios sugieren la posibilidad de que este fenómeno sea una consecuencia de la inhibición de PI3K/Akt, conllevando a la activación de Fas/CD95 en lipid rafts, por un mecanismo todavía desconocido.