Estrés Oxidativo y Esquizofrenia

Resumen

[ES] Objetivos: Diversas alteraciones electrofisiológicas se han asociado a la Esquizofrenia (SZ). Sin embargo, las causas subyacentes a las mismas no están del todo clarificadas en la actualidad. Las defensas naturales frente al estrés oxidativo comprenden, entre otros mecanismos, el secuestro de moléculas oxidadas por la forma reducida del glutatión (GSH). En previos estudios en pacientes diagnosticados de SZ se ha asociado esta enfermedad con niveles disminuidos de GSH (a menudo atribuido a factores genéticos u otros procesos fisiopatológicos). Pretendemos comprobar si las alteraciones en el estrés oxidativo contribuyen a distintas alteraciones electrofisiológicas en SZ. También pretendemos estudiar si esta contribución es específica del glutatión o existe también en otros biomarcadores vinculados a la peroxidación de lípidos: un proceso en el que los radicales libres "roban" electrones de los lípidos en las membranas celulares y como consecuencia se ocasiona daño celular. Los comparadores peroxidativos lípidicos analizados fueron sustancias reactivas al tiobarbitúrico (TBARS) medidos en plasma e Isoprostanos (IPs) en muestras de orina. Por otro lado, las bajas concentraciones de GSH (y altas concentraciones de comparadores de metabolismo oxidativo) vistas en pacientes con SZ podrían ser debidas a una dieta con baja ingesta en alimentos con contenido antioxidante u otros factores exógenos. Por ello, también pretendemos estudiar el rol de la dieta, hábitos tabáquicos y medicación antipsicótica en el estrés oxidativo encontrado en pacientes con SZ. Métodos: Utilizamos una secuencia de estímulos auditivos de paradigma ¿oddball¿ para medir la Mistmatch Negativity (MMN) y la banda gamma en 29 pacientes diagnosticados de SZ y 25 Controles Sanos. El estrés oxidativo fue medido como la forma monomérica del glutatión (GSH, forma reducida), el glutatión disulfide (GSSG, versión oxidada) en muestras de sangre, TBARS medido en el plasma como ácido malondialdehido (MDA) y los valores de IPs en relación con los niveles de creatinina en orina para normalizar la tasa de excreción de otros analitos. Evaluamos las concentraciones de los 3 biomarcadores en SZ con factores como la dieta, tabaco y la medicación neuroléptica. Para estimar la cantidad total de antioxidante (TAC) en la dieta de los participantes se elaboró un cuestionario de ingesta de antioxidantes presentes en la dieta. Resultados: El grupo de pacientes con SZ tuvo una Amplitud de MMN reducida (p=0.015) y un respuesta reducida en la banda gamma en el rango de 21-40 Hertzios (Hz) y 41-85 Hz (siempre p<0.001). Los niveles de GSH fueron significativamente bajos (p<0.001) mientras que el % de GSSG era más alto (p=0.023) en los pacientes comparado con los controles. Unos niveles bajos de GSH y elevados de GSSG se asociaron con bajos niveles de funcionamiento social en la comunidad (p=0.018). El modelo de mediación multivariante mostró que la banda gamma en el rango de 21-40 Hz fue un mediador del efecto del GSH sobre las funciones sociales en la comunidad. La Amplitud del MMN se correlacionó con los niveles de GSH en controles (r=0.45, p=0.024). La banda de 21-40 Hz se correlacionó con GSH en pacientes (r¿0.50; p<0.005). En cuanto a los comparadores todos mostraron una correlación no significativa con los parámetros de MMN en pacientes y controles, excepto los niveles de TBARS en el grupo control y latencia de la MMN (que muestran una correlación negativa con p = 0,03). En relación con los factores exógenos respecto al estrés oxidativo no encontramos evidencia alguna por la que la ingesta de antioxidantes en la dieta influyese en el balance oxidativo. Tampoco la medicación y el tabaco predijeron estadísticamente el déficit de glutatión pero hay datos que sugieren que los valores de IPs pueden incrementarse por el tabaco en la muestra de pacientes (p = 0.01). En pacientes tratados con clozapina y otros antipsicóticos los niveles de GSH estaban reducidos (p = 0.005 y p menor a 0.001 respectivamente) en relación con los individuos de grupo control. En los pacientes con clozapina se observó que la dosis al día se correlacionó significativamente con menos glutatión oxidado GSSG (r = - 0.65, p = 0.02). Dichos resultados fueron específicos de este biomarcador al no observarse diferencias con los comparadores de peroxidación lipídica. Conclusiones: Las bandas beta alta/baja gamma (21-40 Hz) pueden ser un marcador intermedio del estrés oxidativo respecto a las funciones clínicas. Ninguno de los factores exógenos pudo explicar el estrés oxidativo de nuestro grupo de pacientes diagnosticados de SZ. Sin embargo, hay algunas vías en la peroxidación lipídica (medido por IPs en orina) que pueden estar afectados por el consumo crónico de tabaco en individuos especialmente vulnerables como los pacientes esquizofrénicos. Importancia de los resultados: Las alteraciones electrofisiológicas y la clínica asociada al funcionamiento en la comunidad pueden estar, en parte, asociadas con un estrés oxidativo elevado en SZ. El estado de estrés oxidativo parece deberse a factores presentes en el neurodesarrollo que aparecen con anterioridad al debut de la enfermedad. Se necesitan más investigaciones para confirmar o descartar esta hipótesis en cuanto a la peroxidación lipídica.