Estudio de la asociación de los polimorfismos del gen MYH9 con la enfermedad renal crónica secundaria a nefroesclerosis hipertensiva, en una población del norte de España

Résumé

Conocemos como nefroesclerosis a la enfermedad renal crónica (ERC) que complica la hipertensión arterial (HTA) esencial, aunque su relación causal es controvertida. En raza caucásica, la progresión de la ERC secundaria a nefroesclerosis es habitualmente lenta, pudiendo permanecer estable durante años. Desde hace años se buscan marcadores genéticos que puedan explicar su inicio y evolución. Recientemente se ha asociado con polimorfismos del gen MYH9 en afroamericanos. El objetivo de nuestro trabajo es determinar si algún polimorfismo de dicho gen se relaciona en raza caucásica con la asociación de HTA esencial y nefroesclerosis, y conocer los marcadores clínicos de progresión a ERC terminal. Métodos: Estudio multicéntrico que compara pacientes con nefroesclerosis (ERC estadios 3-5), diagnosticada según criterios clínicos habituales, frente a pacientes con HTA esencial sin enfermedad renal (FGe>60 ml/min/1,73m2; microalbuminuria<300 mg/g). Además, también se enfrenta a los pacientes con nefroesclerosis que progresaron (duplicación de la creatinina basal, descenso del FGe > 50% sobre el basal o reducción de 25 ml/min/1,73m2, o llegada a ERC terminal), frente a los que se mantuvieron estables. Se excluyeron los pacientes diabéticos. Se registraron los datos clínicos y analíticos desde el diagnóstico, y se obtuvo una muestra de sangre para el estudio de marcadores genéticos. Resultados: Entre septiembre de 2009 y septiembre de 2011, hemos obtenido una muestra de sangre para el estudio genético de 230 pacientes con nefroesclerosis con diversos grados en enfermedad renal (creatinina sérica basal 2,23±1,24 mg/dl), y 233 controles hipertensos. Determinado su genotipo para los polimorfismos rs3752462 y rs4821480 del gen MYH9, se observa una tendencia (no significativa) para el alelo de riesgo A del MYH9-rs3752462 y el desarrollo de ERC secundaria a nefroesclerosis (OR=1,240; IC 95% 0,711-2,163; p=0,568. No encontramos diferencias con la presión arterial, creatinina o albuminuria, ni con la progresión de la enfermedad renal. Para el estudio clínico, se seleccionaron 230 casos con ERC por nefroesclerosis (estadios 3-5; creatinina sérica 1,86±0,59 mg/dl), y 382 controles hipertensos, seguidos prospectivamente (mediana: 41 meses para ambos). La muestra con ERC tiene significativamente mayor proporción de varones (71,7% vs. 51,3%), edad (67,9±8,9 vs. 56,5±11,5 años), fumadores y exfumadores (55,2% vs. 36,9%), dislipemia (85,7% vs. 72,5%), gota úrica (21,7% vs. 6,5%), comorbilidad cardiovascular (64,3% vs. 35,9%), y ácido úrico (7,2±1,9 vs. 5,7±1,5 mg/dl), pero menor LDL-colesterol (103±28 vs. 123±32 mg/dl) (p<0,001 para todas), y valores inferiores de presión arterial sistólica (142,9±20,5 vs. 147,3±20,4 mmHg, p=0,010) y diastólica (76,8±13,4 vs. 86,5±12,5 mmHg, p<0,001), aunque mayor presión de pulso (66,1±18,9 vs. 60,8±17,0 mmHg; p<0,001). Según el modelo utilizado en el análisis multivariante (método CHAID), el mayor riesgo de desarrollar ERC es para los pacientes de mayor edad, varones y con dislipemia, y el menor para los pacientes edad menos avanzada, sin gota y de sexo femenino. Para el estudio de los marcadores de progresión, a esos 230 pacientes prevalentes de las consultas, seguidos evolutivamente, se añadieron 116 seleccionados cuando estaban ya en tratamiento renal sustitutivo (TRS) incluidos en el estudio genético. En total, progresaron un 41,6% de ellos, aunque excluyendo a los seleccionados en TRS, lo hicieron el 12,2%, tras 41,8 meses (mediana de seguimiento). Como la supervivencia hasta la progresión fue diferente, se realizó el análisis estratificando la muestra según su procedencia o no de consultas. Los factores asociados a la progresión en el análisis multivariante fueron la proteinuria (HR 1,539; IC 95% 1,279-1,853), la creatinina (HR 1,285; IC 95% 1,149-1,573), y la hemoglobina (HR 0,834; IC 95% 0,722-0,962) basales. Las limitaciones metodológicas de este tipo de estudios son un importante sesgo de selección, y la ausencia de confirmación histológica del diagnóstico clínico. Conclusiones: El efecto de los polimorfismos del gen MYH9 sobre el desarrollo de ERC secundaria a nefroesclerosis en población de origen caucásico es débil o nulo, en todo caso menor que el hallado en otras, fundamentalmente en afroamericanos. En nuestra población, el determinante principal de desarrollar ERC secundaria a nefroesclerosis es la edad avanzada, y los principales marcadores de progresión la proteinuria y la creatinina basales. Es necesario realizar estudios prospectivos con mayor número de pacientes, y buscar otro tipo de marcadores de progresión.