Implicación de la pleiotrofina y la midkina en la modulación de los efectos neurotóxicos y reforzadores de las drogas de abusopsicoestimulantes y alcohol

Resumen

La pleiotrofina (PTN) y la midkina (MK) son dos citoquinas con importantes funciones en la supervivencia y diferenciación de neuronas dopaminérgicas, que se encuentran sobre- expresadas en diferentes áreas cerebrales tras la administración de varias drogas de abuso, lo que sugiere que estas proteínas podrían modular los distintos efectos farmacológicos y neurotóxicos de dichas drogas. Para probar esta hipótesis, hemos estudiado los efectos de los psicoestimulantes cocaína y anfetamina, así como los efectos del alcohol, en ratones knockout de pleiotrofina (PTN-/-), knockout de midkina (MK-/-), y en ratones transgénicos que sobre- expresan PTN en distintas áreas cerebrales (PTN-Tg). Los estudios fosfoproteómicos llevados a cabo en ratones de los distintos genotipos tras un tratamiento agudo y un tratamiento crónico con cocaína, revelaron cambios en los niveles estriatales de un número muy limitado de fosfoproteínas diferentemente expresadas según el tratamiento, el genotipo o ambos. La mayoría de estas proteínas están implicadas en procesos de estrés oxidativo, neurotóxicos y neurodegenerativos, lo cual sugiere importantes efectos dañinos de la cocaína a nivel cerebral que parecen estar regulados especialmente por la expresión endógena de PTN. Además, nuestros resultados demuestran que la sobre- expresión cerebral de PTN limita los efectos reforzadores de la anfetamina, pero provoca una mayor denervación dopaminérgica estriatal y una mayor astrogliosis estriatal inducidas por anfetamina, lo que parece estar relacionado con la capacidad de la PTN de promover la neuroinflamación. Por otra parte, los resultados incluidos en esta tesis mostraron por primera vez que los ratones MK-/- y PTN-/- son más vulnerables al condicionamiento preferencial al sitio inducido por una dosis baja de alcohol. Esta vulnerabilidad a los efectos reforzadores del alcohol en los animales PTN-/- se mantiene a dosis superiores de la droga, mientras que se pierde en los ratones MK-/. La importancia de la PTN en la regulación de los efectos reforzadores del alcohol quedó confirmada al observarse la ausencia de condicionamiento inducido por esta droga en ratones PTN-Tg. Por último, los resultados de esta tesis demuestran que la MK y la PTN regulan de distinta forma otros efectos comportamentales del alcohol. Mientras que la MK endógena juega un papel importante en la limitación de la ataxia inducida por el alcohol, la sobre-expresión de PTN en cerebro reduce significativamente los efectos sedantes del alcohol. Lo expuesto anteriormente demuestra nuestra hipótesis de partida al comprobarse que la PTN y la MK modulan los efectos de drogas psicoestimulantes y del alcohol, una acción que parece derivarse en parte de la regulación que ejercen dichas citoquinas sobre los procesos neuroinflamatorios causados por la administración de drogas de abuso. Por tanto, se propone la modulación farmacológica de la cascada de señalización de la PTN y la MK como una nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de las conductas adictivas y los efectos neurotóxicos inducidos por drogas de abuso.