Nuevos derivados del aldehído podofílico, ciclolignano citotóxico selectivo

Resum

Podofilotoxina y sus derivados son compuestos que se utilizan como agentes anticancerosos y como precursores para el desarrollo de nuevos fármacos. Este es el caso del aldehído podofílico (9-desoxi-9-oxo-(-apopicropodofilato de metilo), un ciclolignano no lactónico obtenido por nuestro grupo de investigación con interesantes propiedades citotóxicas selectivas frente a cáncer de colon que le han convertido "cabeza de serie" para la búsqueda y preparación de nuevos compuestos con actividad citotóxica selectiva. En este trabajo de tesis doctoral se aborda la preparación de nuevos derivados del aldehído podofílico por modificación de los grupos funcionales presentes en las posiciones C-9 y C-9'. Se han preparado compuestos que presentan distintas combinaciones de aldehído, imina o amina en C-9 y éster o amida en C-9', utilizando como metodologías sintéticas la esterificación con derivados bromados en medio básico, la aminolisis de la lactona de podofilotoxina y reacciones de aminación reductora de aldehídos. Además, se ha preparado una nueva familia de híbridos de ciclolignanos derivados del aldehído podofílico y purinas diferentemente funcionalizadas. Ambos fragmentos se han unido a través de la posición C-9' del lignano, utilizando para ello espaciadores dibromados alifáticos o aromáticos y diferentes estrategias sintéticas en función de si el espaciador se une primero al ciclolignano o a la purina. Igual que para los compuestos anteriores, se han preparado híbridos que presentan aldehído, imina o amina en C-9. Los compuestos sintetizados han sido evaluados como citotóxicos frente a diferentes líneas celulares neoplásicas humanas, mostrando, una potencia citotóxica igual o superior a la del "cabeza de serie" y algunos una interesante selectividad frente a HT-29. Se ha evaluado, además, el efecto de los análogos no híbridos sobre el ciclo celular y la capacidad de alteración de los microtúbulos en células HT-29, demostrándose la existencia de dos mecanismos de acción diferentes para compuestos con estructuras muy similares.