Papel de la mitocondria en la patogénesis del glaucoma y neuroprotección

Resumen

El trabajo de Tesis Doctoral engloba estudios dirigidos a determinar posibles vías de tratamiento del glaucoma primario de ángulo abierto (glaucoma) donde la pérdida de campo visual se debe a la muerte paulatina de las células ganglionares de la retina (CGRs). Parece ser que la homeostasis de las mitocondrias en los axones de las CGRs está inicialmente afectada en esta enfermedad, debido a la disponibilidad reducida de aporte nutricional y de oxígeno. Las CGRs son altamente dependientes de sus mitocondrias para el mantenimiento óptimo de la función celular y una vez iniciada la patología, las mitocondrias de las CGRs podrían verse afectadas secundariamente hasta llevar a la muerte a las CGRs por diversos estímulos nocivos. Uno de esos daños podría ser la luz de longitud de onda corta del espectro del azul a la que las CGRs están constantemente expuestas. Es importante señalar, que los componentes que conforman la cadena de transporte de electrones contienen cromóforos con capacidad de absorber diferentes longitudes de onda de la luz. Los estudios descritos muestran que la luz azul puede afectar de manera específica y negativa a las mitocondrias y a la función celular, al reducir la producción de ATP y causar un incremento de las especies reactivas del oxígeno culminando en estrés oxidativo y muerte celular. Los ensayos realizados muestran que la luz azul mata a las células en cultivo de manera compleja con características similares a la necrosis programada o necroptosis más que a la apoptosis clásica. De este modo, estos estudios argumentan la idea del potencial de la luz de longitud de onda corta para afectar negativamente a las mitocondrias de las CGRs in situ cuando la patología del glaucoma ya se ha inducido. De ser este el caso, el uso de potenciales inhibidores de la necroptosis para bloquear el daño producido por la luz azul podría ayudar a reducir la tasa de muerte celular de las CGRs en glaucoma. Es más, un efecto similar podría obtenerse bloqueando una parte de la luz azul que penetra en el ojo mediante el uso de lentes apropiadas. Los estudios in vitro además muestran que a diferencia de la luz azul, la luz de longitud de onda larga o luz roja incrementa las funciones mitocondrial o neuronal y la supervivencia. La luz roja parece actuar específicamente en la citocromo c oxidasa de la cadena de transporte de electrones mitocondrial incrementando la producción de ATP y provocando diversos efectos beneficiosos entre los que se incluyen la reducción de la muerte celular. Los experimentos realizados indican que la luz roja tiene la capacidad de bloquear diversos tipos de daño en cultivos celulares. El uso de la exposición a luz roja concretamente de las CGRs en una situación de estrés como sucede en el glaucoma podría proveer un tratamiento efectivo no invasivo para el tratamiento de la enfermedad. Los estudios en modelos animales presentados en esta tesis proporcionan una prueba de concepto para dicha idea. Se ha observado que la muerte de las CGRs in situ, originada por una isquemia fue significativamente reducida en retinas que fueron expuestas a luz roja. Los estudios realizados en esta tesis se centran en la idea de si la mejora de la función mitocondrial podría ayudar al desarrollo de nuevas vías para el tratamiento del glaucoma. Un compuesto considerado al respecto ha sido la rapamicina. Esta sustancia es considerada no tóxica y ha mostrado efectos beneficiosos como el incremento de la longevidad por un incremento de la función mitocondrial en modelos animales. La rapamicina tiene múltiples funciones, la mayoría a través de mTOR. Una proteína asociada a mTOR es REDD1, la cual parece estar involucrada en mecanismos de neuroprotección por un aumento de la función mitocondrial, cuando la expresión de esta es reducida. El análisis de los datos obtenidos en este proyecto sugieren que REDD1 está asociada principalmente a las CGRs. Es más, los estudios en cultivos celulares donde la expresión de REDD1 fue reducida por ARN de interferencia o rapamicina mostraron un efecto protector en las células. Por el contrario, las células expuestas a un daño por luz azul o cloruro de cobalto incrementaron la expresión de REDD1 y se desencadenó la muerte celular. Todos estos estudios indican que la rapamicina podría tener efectos neuroprotectores en las CGRs en glaucoma. Sin embargo, esta idea no pudo ser confirmada en los estudios in vivo del modelo de isquemia con tratamiento de rapamicina por vía subcutánea. No obstante estos resultados negativos podrían deberse al procedimiento de administración ya que se han documentado resultados positivos con tratamientos orales de rapamicina.