Influencia del polimorfismo hlab27 en el procesamiento antigénico de la molécula implicaciones patogénicas en el desarrollo de las espondiloartropatías

Abstract

l antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 representa el factor genético más importante de asociación a Espondilitis Anquilosante (EA) y otras espondiloartropatías relacionadas. Hasta la fecha la teoría de asociación a enfermedad más aceptada es la denominada teoría del péptido artritogénico. No obstante determinados datos avalan que B27 podría contribuir a su papel patogénico independientemente de su función como molécula presentadora de antígeno. HLA-B27 puede a) presentar péptidos independientemente de moléculas accesorias del retículo endoplasmático (RE) como tapasina, b) presentar diferentes isoformas tales como homodímeros formados a través del grupo SH-reactivo de Cys67 y dependientes del "pocket B"; c) a diferencia de otros antígenos HLA, HLA-B27 produce un porcentaje de moléculas inmaduras con plegamiento anómalo que se traslocan al citosol. d) Por otra parte el polimorfismo B27 (se han descrito 38 alelos con diferente asociación a enfermedad) puede influenciar la afinidad con determinados chaperones del RE (TAP y tapasina), responsables de la edición de moléculas HLA conformacionalmente maduras y de su expresión celular. En el presente trabajo se ha determinado: 1) existencia de cadena pesada no conformacional en la superficie de células transfectadas independientemente del polimorfismo HLA-B27 y de la presencia de tapasina, 2) el polimorfismo HLA-B27 influencia la asociación a proteínas del RE, principalmente a TAP y fundamentalmente el efecto está mediado por el aminoácido en posición 116, 3) HLA-B27 se asocia a TAP de forma totalmente dependiente de tapasina 4) maduración intracelular HLA-B27 y la influencia que ejerce sobre ella el polimorfismo y la presencia de tapasina, 5) el polimorfismo HLA-B27 modula la presencia y conformación de isoformas HLA-B27 homodiméricas y 6) hemos obtenido un modelo HLA-B27 de plegamiento anómalo y retención intracelular mediante mutagénesis dirigida que será utilizado para real