Dtic a dosis altastoxicidad, farmacocinética y actividad antineoplásica

Resumen

EL DTIC (4 (O 5), 3,3 DIMETIL-L-TRIAZENO-IMIDAZOL-5 (O 4)CARBOXAMIDA) ES UN AGENTE ANTINEOPLASICO ALQUILANTE, CON ACTIVIDAD EN LA CLINICA FRENTE A SARCOMAS DE PARTES BLANDAS (SPB) LINFOMA DE HODGKIN Y MELANOMA MALIGNO. SE ADMINISTRA A RAZON DE 250 MG/M2 DIARIOS POR 5 DIAS CONSECUTIVOS. EN ESTA TESIS SE PRETENDIA ESTUDIAR DIVERSOS ASPECTOS DEL DTIC ADMINISTRADOS EN UN SOLO DIA, A DOSIS MAYORES, UN ESQUEMA MAS COMODO PARA LOS PACIENTES. EN PRIMER LUGAR SE REALIZO UN ESTUDIO DE FASE I PARA DETERMINAR LA TOXICIDAD Y LA MAXIMA DOSIS TOLERABLE (MDT) DEL NUEVO ESQUEMA DE ADMINISTRACION. LA HIPOTENSION FUE LA TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS, SIENDO 1,980 MG/M2 LA MTD, Y 1,200 MG/M2 LA DOSIS ACONSEJABLE PARA ESTUDIOS ULTERIORES. LA HIPOTENSION ERA DEBIDA A LA PRESENCIA DE ACIDO CITRICO EN LA PREPARACION FARMACEUTICA DE LA DROGA, Y REVERSIBLE MEDIANTE LA INFUSION DE GLUCONATO CALCICO. ESTE ENSAYO FUE ACOMPAÑADO DE UN ESTUDIO FARMACOCINETICO, MEDIANTE CROMATOGRAFIA LIQUIDA SE DETERMINARON LAS CONCENTRACIONES EN PLASMA Y ORINA DE DTIC Y AICA, SU PRINCIPAL METABOLITO. LA DROGA, A DOSIS ALTAS, SE AJUSTA EN SU COMPORTAMIENTO A UN MODELO FARMACOCINETICO DE DOS COMPARTIMENTOS, CON ACUMULACION EN EL PERIFERICO. LA ELIMINACION TIENE LUGAR POR METABOLISMO A AICA Y, FUNDAMENTALMENTE, POR VIA RENAL, INALTERADA EN UN PORCENTAJE QUE OSCILO ENTRE EL 10 Y EL 60% SEGUN LOS CASOS. LA EXCRECION RENAL SE REALIZA POR FILTRACION Y SECRECION TUBULAR. EN LA CLINICA, CON DOSIS DE DTIC DE 1,2 G/M2 EN INFUSION DE 20 MINUTOS, CADA 3 SEMANAS MAS GLUCONATO CALCICO, SE APRECIO UN 18% DE ACTIVIDAD (INTERVALO DE CONFIANZA DEL 95%,7-32%) FRENTE A PACIENTES CON SPB, SIENDO NEGATIVO UN ENSAYO FRENTE AL CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO METASTASICO. LA TOXICIDAD DE ESTE ESQUEMA DE TRATAMIENTO CONSISTE (PORCENTAJE DE PACIENTES) EN NAUSEAS Y VOMITOS (90%), DOLOR EN LA VENA INYECTADA (75%), DIARREA AGUDA (37%), UN SINDROME GRIPAL (50%) E HIPOTENSION (5%). LA TOXICIDAD HEMATOL