Papel del sistema del glutatión en la adaptación y resistencia de los tumores linfoides al estrés oxidativo

Resumen

La transformación tumoral es un proceso complejo que implica varios cambios en el funcionamiento normal de la célula. Entre las habilidades que adquiere una célula en su transición a un estado maligno se encuentra la capacidad de crecimiento independiente de anclaje, íntimamente relacionada con los mecanismos que permiten evadir la muerte celular inducida por pérdida del anclaje a un sustrato rígido. El ensayo más empleado para determinar la capacidad de crecimiento independiente de anclaje es el de formación de colonias en agar blando. Mientras que los linfomas, tumores sólidos resultado de la malignización de células linfoides, forman colonias en agar blando, los linfocitos inmortales no tumorales no crecen. Los linfocitos normales requieren de anclaje a sustratos y a otras células para llevar a cabo sus funciones biológicas. Sin embargo, en este trabajo hemos observado que, in vitro, tanto las líneas celulares linfoides tumorales como las inmortales no tumorales son capaces de proliferar en ausencia de interacción directa con otras células o con el sustrato rígido. El estudio en profundidad del papel restrictivo que ejerce el cultivo en agar blando sobre las líneas inmortales, pero no sobre las líneas tumorales, reveló que es capaz de inducir estrés oxidativo en las células a través del aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las células linfoides tumorales, a diferencia de las inmortales no tumorales, son capaces de hacer frente al estrés oxidativo inducido por el cultivo en agar gracias al incremento en los niveles de glutatión reducido (GSH), uno de los principales mecanismos de defensa antioxidante de la célula. La pérdida de la producción de GSH en células tumorales, mediante la inhibición farmacológica o mediante el silenciamiento de la expresión de la subunidad catalítica de la enzima limitante en su síntesis (GCLC), aumentó el estrés oxidativo e inhibió drásticamente el crecimiento de las células tumorales en agar blando. El silenciamiento de GCLC también inhibió el crecimiento de linfomas en un modelo de xenotrasplante subcutáneo en ratones inmunodeficientes NOD-SCID. Los tejidos linfoides tumorales de un modelo de ratón que sobre-expresa MYC en linfocitos B (lambda- MYC) muestran mayores niveles de GSH que los tejidos linfoides de ratones sanos y el tratamiento de los ratones lambda-MYC con un inhibidor farmacológico de GCLC previno la linfomagénesis en este modelo animal, lo que junto con el resto de resultados obtenidos en este trabajo sugiere la posibilidad de dirigir futuros tratamientos contra los mecanismos responsables de proporcionar resistencia al estrés oxidativo de las células tumorales.