El complejo MDM2-P53 es esencial en la tolerancia isquémica neuronal inducida por el precondicionamiento

Résumé

Un estímulo subtóxico en el cerebro (PC) promueve una situación de resistencia transitoria, que lo protege frente a un daño isquémico agudo posterior. Este estado de tolerancia isquémica se debe a la activación de mecanismos endógenos que promueven la supervivencia neuronal (Dirnagl et al., 2009, 2003; Gidday, 2006; Kirino, 2002; Wang et al., 2015). De hecho, se ha observado que aquellos pacientes que sufren, previo al ictus, uno o varios AITs presentan un mejor pronóstico funcional que aquellos pacientes sin AIT (Schaller, 2005; Wang et al., 2017; Wegener et al., 2004). Por ello, en la actualidad, se considera al AIT como el correlato clínico de una situación de PC. Así, el PC constituye una herramienta experimental eficaz en la identificación de las vías de neuroprotección asociadas a la tolerancia neuronal y frente a la isquemia. El empleo de dos modelos de PC distintos (NMDA-PC e IPC) ha permitido identificar, tanto in vitro como in vivo, las vías de señalización p53/PUMA/Caspasa-3 y Akt/MDM2/p53 con un papel clave en el balance entre la supervivencia y la muerte neuronal tras la isquemia. Así, el PC induce la fosforilación temprana de Akt, cuya activación promueve la fosforilación de MDM2 y posterior translocación al núcleo celular. De este modo, se fomenta la formación del complejo MDM2-p53, clave para la desestabilización de la proteína p53. Todo esto previene la activación de la vía proapoptótica p53/PUMA/Caspasa-3 y favorece la supervivencia neuronal tras la isquemia (Vecino et al., 2018). Resultados previos de nuestro grupo han identificado que el polimorfismo humano o SNP Arg72Pro de Tp53 modula la susceptibilidad de las neuronas a la isquemia y condiciona el pronóstico funcional de pacientes de ictus isquémico y hemorrágico (Gomez-Sanchez et al., 2011). Además, este SNP determina la neovascularización y recuperación neurológica tras el ictus hemorrágico (Rodríguez et al., 2017). En este sentido, hemos identificado la función moduladora del polimorfismo Arg72Pro de Tp53 en la supervivencia neuronal asociada al PC y su relevancia clínica en el pronóstico funcional de pacientes que experimentan un AIT previo al ictus (Ramos-Araque et al., 2019).