Definición del pronóstico del carcinoma epidermoide cutáneo mediante la combinación de factores clínico-patológicos, marcadores proteicos y expresión de mirnas

Abstract

Durante las pasadas 3 décadas se han producido más casos de cáncer de piel que de todos los demás tipos de cáncer combinados. El carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) es el segundo tumor más frecuente en humanos y su incidencia, que se ha incrementado epidémicamente desde los años 60 del pasado siglo, aunque varía según las áreas, probablemente se encuentra infraestimada. Al año se diagnostican en torno a 700000 casos de CEC en EEUU y se estima que el riesgo de desarrollar un CEC a lo largo de la vida oscila entre el 7 y el 11 %. Globalmente, la mortalidad atribuible al CEC se estima en un 2 %, y en los casos en que se desarrollan metástasis, la mediana a 5 años se sitúa entre el 20 y el 50%. Aunque se ha avanzado mucho en el conocimiento de los factores de riesgo relacionados con el pronóstico de la enfermedad, el pronóstico de la enfermedad no está del todo bien definido y debe ser mejorado. Hemos comprobado que la definición de los CEC con peor pronóstico puede mejorar a partir del estudio de factores clínico-patológicos y moleculares (marcadores proteicos y miRNAs) y de la combinación de los mismos. Los puntos más importantes que resumen lo aportado por este trabajo de tesis doctoral son los siguientes. 1.) En general, las características clínico-patológicas del carcinoma epidermoide cutáneo se asocian entre sí en función de su pronóstico y de este modo, contribuyen a definirlo. Específicamente: 1.1. El grado de diferenciación, la infiltración perineural, la recidiva local, la localización de alto riesgo y el infiltrado inflamatorio intratumoral intenso son factores de riesgo independiente de mal pronóstico en el carcinoma epidermoide cutáneo; por otro lado, la velocidad de crecimiento rápida es un factor de mal pronóstico en este tumor. 1.2. La utilización simultánea en el mismo paciente de varios de los sistemas de estadiaje del carcinoma epidermoide cutáneo existentes, basados en distintas características clínico-patológicas, hace que mejore su capacidad predictiva del riesgo de mala evolución de la enfermedad. 2.) Hemos definido la existencia de asociaciones entre distintos marcadores proteicos y entre éstos y las características clínico-patológicas de la enfermedad. Con ello, hemos definido el pronóstico del carcinoma epidermoide cutáneo. De forma particular: 2.1. La expresión intensa de EGFR es factor de riesgo independiente de metástasis ganglionares y progresión del estadio tumoral durante el seguimiento de la enfermedad. 2.2. La expresión de D2-40 se relaciona con el mal pronóstico del carcinoma epidermoide cutáneo, con mayor riesgo de metástasis ganglionares y con una aparición más precoz de las mismas. 3.) Hemos identificado el patrón de expresión diferencial de miRNAs en distintas fases de progresión del carcinoma epidemoide cutáneo. El miRNA-203 y el miRNA-205 exhiben expresión diferencial y mutuamente excluyente en el CEC. La expresión de estos dos miRNAs se asocia a la de distintos marcadores proteicos y características clínico-patológicas de la enfermedad. En concreto: 3.1. La expresión de miRNA-205 se asocia a factores clínico-patológicos de mal pronóstico y a un mayor riesgo de recidiva local. Además, se relaciona positivamente con la expresión de P63. 3.2. La expresión miRNA-203 se asocia a factores clínico-patológicos de buen pronóstico y a una mayor latencia hasta la recurrencia del tumor primario. A su vez, se relaciona negativamente con la expresión de P63. 3.3. En cuanto a las técnicas de evaluación de la expresión de miRNAs, la hibridación in situ se mostró más eficaz que la QPCR al permitir, por un lado, evaluar la heterogeneidad intratumoral y por otro, excluir las áreas del tejido no relacionadas con el tumor. 4.) Hemos identificado subgrupos de pacientes con diferente pronóstico en el carcinoma epidermoide cutáneo considerando diferentes características clínico-patológicas y moleculares de forma simultánea. La expresión de miRNA-203 y miRNA-205 contribuye de forma eficaz a la discriminación de dichos subgrupos. 5.) El carcinoma epidermoide cutáneo derivado de enfermedad de Bowen exhibe rasgos clínico-patológicos y moleculares distintos a los del resto de los carcinomas epidermoides cutáneos; si bien aún no podemos concluir, de forma definitiva y con nuestros datos, que se trate de un subtipo distinto de carcinoma epidermoide cutáneo.