Novel multitarget Chiral α7-nAChRs ligands with neuroprotective properties for Alzheimer’s Disease treatment

Resumen

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, crónica y progresiva, relacionada con el envejecimiento y es la forma más común de demencia en el mundo. Debido a su extraordinaria complejidad, la EA es considerada una enfermedad multifactorial. En la actualidad, solamente existen cinco fármacos aprobados por la FDA comercializados, los cuales son sintomáticos y no pueden parar la progresión de la enfermedad. Esto ha llevado a desarrollar la nueva estrategia terapéutica de ligandos multidiana. En este contexto, hemos obtenido dos nuevas familias de compuestos multidiana basados en importantes rutas patológicas involucradas en la EA. Los compuestos de novo sintetizados de la Familia A resultaron ser simultáneamente captadores de radicales libres, inductores de NRF2, inhibidores de AChE, ligandos selectivos de α7-nAChR y agentes neuroprotectores. Además, se realizaron estudios farmacocinéticos y de distribución cerebral con los compuestos seleccionados como cabeza de serie, donde se obtuvieron los parámetros sistémicos, los cuales revelaron que se distribuyen y se unen al parénquima cerebral, acumulándose intracelularmente. Sin embargo, la cantidad de compuesto libre fue muy baja, muy probablemente debido a la existencia de un transporte activo de expulsión del cerebro a través de la barrera hematoencefálica. A pesar de ello, estos resultados fueron valiosos para rediseñar una segunda generación de compuestos multidiana con propiedades fisicoquímicas mejoradas. Aunque se perdió la actividad de inducción de NRF2, los compuestos de la Familia B mostraron un potente efecto secuestrador de radicales libres y capacidad agonista de los α7-nAChR, cuya combinación dio lugar a una interesante capacidad neuroprotectora. Estos compuestos fueron concebidos para ser dirigidos a diferentes dianas terapéuticas, con el fin de actuar sobre rutas complementarias del proceso neurodegenerativo. De este modo, mediante la activación de rutas de supervivencia endógenas, se podría evitar o, al menos, ralentizar el proceso neurodegenerativo de la EA.