Regulatory role of p38y and p38d in inflammation and cardiovascular system in homeostasis and disease

Resumen

RESUMEN EN CASTELLANO Las células reconocen y responden a estímulos extracelulares mediante la activación de diferentes procesos intracelulares como puden ser las cascadas de señalización que llevan a la activación de las proteinas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Las células eucariotas tienen múltiples cascadas de señalización MAPKs involucradas en la regulación de diversos procesos celulares. En mamíferos se han descrito cuatro subgrupos de MAPKs, ERK1/2, JNK, p38 y ERK5. Esta tesis se centra en las p38 MAPKs, también conocidas como proteínas quinasas activadas por estrés (SAPKs) junto a las JNK puesto que son activadas por estímulos de estrés. Esta subfamilia comprende 4 isoformas de p38: p38α, p38β, p38γ y p38δ. Debido a la disponibilidad de inhibidores específicos y de modelos de ratón deficientes para p38α y p38β, la función de estas dos isoformas ha sido ampliamente estudiada. Sin embargo, se conoce mucho menos sobre las implicaciones fisiológicas de p38γ y p38δ. El objetivo principal de este trabajo es ampliar el conocimiento actual sobre las funciones de las proteínas quinasa p38γ y p38δ en homeostasis y en el desarrollo de enfermedades inflamatorias y cardiovasculares. Para ello se emplearon modelos de ratón deficientes en las quinasas en todo el organismo y modelos condicionales de tejido. En combinación, se emplearon técnicas básicas bioquímicas y estudios in vitro, para poder dilucidar los mecanismos moleculares mediante los cuales p38γ y p38δ ejercen su función biológica. Nuestros estudios muestran que las distintas isoformas de p38 se regulan de forma diferente por las quinasas activadoras MKK3 y MKK6. Esta regulación diferencial es específica de tejido. Además, p38γ y p38δ presentan un patrón de expresión muy característico, diferente entre sí y que difiere completamente de la expresión ubicua que muestran las quinasas p38α y p38β. Aquí demostramos que p38γ y p38δ son esenciales para la regulación de la respuesta inflamatoria. Además, juegan un papel clave en el desarrollo de enfermedades hepáticas con un fuerte componente inflamatorio como son la hepatitis aguda o la esteatosis. En este contexto, p38γ y p38δ tienen papeles parcialmente redundantes, por lo que es necesaria la inhibición de ambas quinasas para prevenir el daño hepático. Asimismo, mostramos que p38γ y p38δ son fundamentales en el control del crecimiento cardiaco hipertrófico tanto fisiológico como patológico. En este caso, ambas quinasas interaccionan y cooperan en la regulación del crecimiento del corazón. Nuestros resultados indican que p38γ y p38δ son potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas e hipertrofia cardiaca.