Role of β-adrenergic modulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Mechanisms underlying cardioprotection

Resumen

El sistema β-adrenérgico juega un papel importante en la regulación de la función cardíaca. La administración intravenosa y previa a la reperfusión del antagonista ß1-adrenérgico (ADRB1) específico metoprolol, en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, reduce el tamaño final del infarto. Clásicamente se ha considerado que el metoprolol actúa principalmente sobre los miocardiocitos disminuyendo el gasto cardíaco. Este trabajo presenta por primera vez evidencia de que el metoprolol reduce el daño por isquemia/reperfusión cardiaco actuando directamente sobre el compartimento hematopoyético, inhibiendo de manera específica la cascada de señalización dependiente del ADRB1 en los neutrófilos. El metoprolol actúa durante las primeras etapas del reclutamiento de células inflamatorias al miocardio. Altera la conformación estructural y función neutrofílica, impidiendo que se establezcan interacciones eficientes entre los neutrófilos y las plaquetas circulantes. El metoprolol "aturde" los neutrófilos circulantes, provocando un comportamiento errático que termina abortando su infiltración y por tanto su acción inflamatoria general en los tejidos. Los ensayos funcionales in vitro realizados confirman un efecto directo del metoprolol sobre los neutrófilos dependiente de ADRB1. La depleción de neutrófilos circulantes, la falta de Adrb1 en las células hematopoyéticas y el bloqueo del ligando-1 de la glucoproteína P-selectina, el cual está involucrado en las interacciones de neutrófilos con las plaquetas circulantes, inhiben el efecto limitante sobre el tamaño de infarto del metoprolol. Estos resultados indican que la presencia de ADRB1 en los neutrófilos es indispensable para que el metoprolol ejerza su acción protectora. Además, pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) tratados con metoprolol presentan abrogación de la asociación entre las cuentas de neutrófilos en sangre y la obstrucción microvascular. Por último, el metoprolol no tiene efecto directo sobre la función plaquetaria, e inhibe las interacciones de neutrófilos y plaquetas en pacientes con IAM ejerciendo su efecto directamente sobre los neutrófilos. La identificación del papel de ADRB1 en las células hematopoyéticas durante la lesión aguda y la función protectora de su modulación ofrece el potencial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.