Pathophysiology of hypoxiamolecular mechanism involved in pulmonary hypertesion and renal carcinoma

Resumen

La hipoxia es un proceso bien estudiado y un paradigma de respuestas que involucran al organismo como un todo con diferentes consecuencias sobre la salud y la enfermedad. La hipoxia generalizada prolongada es la causa de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) inducida por hipoxia. Por el contrario, la hipoxia también puede ser una consecuencia durante el crecimiento descontrolado de tumores con vasos sanguíneos aberrantes y, por tanto, un suministro insuficiente de oxígeno. En este trabajo, la hipoxia se ha tratado desde dos puntos de vista, como causa en HAP hipóxica o como consecuencia en el carcinoma renal de célula clara (ccRCC). La hipoxia estimula la vasoconstricción pulmonar y el remodelado vascular, cambios patognomónicos en la HAP. La proteína secretada trombospondina-1 (TSP1) promueve la HAP, pero se desconoce cómo la hipoxia regula su expresión en pulmón y si esto contribuye a los eventos patológicos en la HAP. Usando un modelo murino de hipoxia constitutiva, silenciamiento génico y experimentos reporteros, encontramos que la hipoxia inducía TSP1 en pulmón de manera dependiente de HIF2α. Además, se encontró que TSP1 inducía la migración de fibroblastos pulmonares y PASMC, y aumentaba la permeabilidad en PAEC, a través de efectos sobre las interacciones célula-matriz y célula-célula. En los fibroblastos, TSP1 indujo la diferenciación a un fenotipo de tipo SMC y en PASMC TSP1 parece tener un papel en la regulación del canal de potasio Kv1.5. Además, en pacientes en estado terminal de HAP se encontraron altos niveles de TSP1 y HIF2α comparados con controles sanos. Estos resultados proporcionan evidencias genéticas de que la TSP1 inducida por hipoxia contribuye a la respuesta vascular y al remodelado durante la HAP. VCAM-1 es una molécula de adhesión asignada al endotelio activado que media la adhesión y la extravasación de las células inmunes. Sin embargo, su expresión en carcinoma renal se correlaciona inversamente con tumores malignos. Nuestros estudios en ccRCC demostraron que la pérdida de VHL, la hipoxia o la inactivación de las PHDs disminuían los niveles de VCAM-1 a través de un mecanismo de transcripción que era independiente del factor de transcripción HIF y dependiente de la vía de señalización NF-κB. Los niveles disminuidos de VCAM-1 en ccRCC podrían ser relevantes para la evasión inmune de células tumorales, ya que la interacción de esta molécula con su receptor, la integrina α4β1 expresada en células inmunes, provocó la unión de las células inmunes con las células ccRCC. Además, esta interacción hizo que las células ccRCC fueran más sensibles a los efectos citotóxicos mediados por células monocíticas activadas. Es destacable que en muestras humanas de ccRCC con mutaciones sin sentido en vhl se observó una correlación negativa entre los niveles de VCAM-1 y el estadio de ccRCC y la invasión microvascular señalando el valor clínico de los niveles de VCAM-1 como marcador de progresión de ccRCC.