Mecanismos patogénicos de la linfopenia t en la cirrosis

Resumen

Los linfocitos T desempeñan un papel crucial en la inducción y regulación de la respuesta inmune adaptativa. El mantenimiento del equilibrio del compartimento linfocitario T es complejo, pues el sistema inmune se encuentra en continua renovación y la demanda de linfocitos es elevada. Una robusta timopoyesis que asegure un adecuado número de linfocitos T novatos, con un amplio repertorio de receptores de células T (TCR) capaces de reconocer a nuevos antígenos, junto con apropiados niveles de linfocitos T memoria específicos de antígeno forman las bases de la protección inmunitaria frente a la infección y la enfermedad. Dos hechos característicos de la cirrosis son la susceptibilidad incrementada a la infección bacteriana y la respuesta pobre a la vacunación, que indican que en esta enfermedad existe una disfunción del sistema inmune. La base patogénica de estas alteraciones pudiera ser la desregulación del sistema inmune asociada a la cirrosis. Nuestro grupo ha demostrado la existencia de una depleción de los linfocitos T, sobre todo de los novatos, en la sangre periférica de los pacientes con cirrosis, que es especialmente acentuada en aquellos enfermos con niveles elevados de LBP, un marcador indirecto de translocación bacteriana intestinal. Sin embargo, se ha prestado escasa atención a los diferentes factores que pudieran contribuir a esta linfopenia T circulante, que suele atribuirse a la esplenomegalia y al secuestro esplénico secundarios a la hipertensión portal. La hipótesis defendida en esta Tesis Doctoral establece que la retracción del compartimento T circulante en la cirrosis es de origen multifactorial, y el objetivo fue investigar los mecanismos funcionales patogénicos implicados en el mantenimiento de la homeostasis del compartimento linfocitario T circulante en la cirrosis. Metodológicamente, se diseñó un estudio prospectivo observacional analítico de pacientes con cirrosis y controles sanos pareados en edad y sexo, en los cuales se cuantificaron los linfocitos T, CD4+ y CD8+, novatos y memoria de la sangre periférica. Además se evaluó la timopoyesis, muerte celular por apoptosis, activación y proliferación celular, y su asociación características propias de la cirrosis como la gravedad de la enfermedad, la translocación bacteriana y el secuestro esplénico. Entre los resultados más relevantes destaca la profunda reducción de los linfocitos T, CD4+ y CD8+, en la sangre periférica de los pacientes con cirrosis. Dicha depleción afecta, sobre todo, a los linfocitos T novatos y, en menor medida, a los T memoria. Los pacientes presentan un defecto en la generación tímica de los linfocitos T novatos, evidenciado por la reducción prematura de los emigrantes tímicos recientes respecto a la edad biológica de los pacientes, y dicha atrofía tímica acelerada se trata de un mecanismo patogénico principal subyacente a la inflamación sistémica e insuficiencia hepática. Junto a ello, la incrementada diferenciación de los linfocitos T novatos a memoria, la mayor muerte celular por apoptosis inducida por la activación asociada a la translocación bacteriana, y el secuestro esplénico son factores adicionales que contribuyen a la retracción de los linfocitos T, novatos y memoria, circulantes. Finalmente, la mayor proliferación periférica de los linfocitos T memoria es una respuesta homeostática a la linfopenia T, sin embargo es un mecanismo insuficiente para mantener el tamaño del compartimento T circulante en la cirrosis. La conclusión de esta Tesis Doctoral es que la depleción de los linfocitos T circulantes que contribuye a la inmunodeficiencia en la cirrosis es de origen multifactorial, y se explica por una timopoyesis defectuosa, una expansión del compartimento de linfocitos T memoria a expensas del consumo de linfocitos T novatos, y un aumento de la muerte celular por apoptosis, todo ello dentro de un contexto de depleción linfocitaria por secuestro esplénico.