Disección molecular de la interacción entre klebsiella pneumoniae y el sistema inmune innato del pulmón.

Resumen

Klebsiella pneumoniae es uno de los principales patógenos causantes de neumonías nosocomiales y adquiridas en la comunidad. Más aún, es cada vez más frecuente el aislamiento de cepas resistentes a todos los antibióticos lo que complica su tratamiento. En esta Tesis Doctoral hemos profundizado en los mecanismos que emplea este patógeno para evadir el sistema inmune innato del pulmón, principal sistema defensivo frente a las infecciones pulmonares. En este trabajo hemos demostrado que la proteína de la membrana externa, OmpA, juntamente con el polisacárido capsular (CPS), contribuyen a evitar la activación de respuestas inflamatorias. Molecularmente, los resultados demuestran que OmpA evita la activación de las vías de señalización dependientes de los receptotes ¿Toll-like¿ TLR2 y TLR4 que, a su vez, controlan el factor de transcripción NF-¿B y la cascada de señalización de las MAPK p38 y p44/24. En esta Tesis se demuestra por primera vez que la proteína OmpA desempeña un papel fundamental en la colonización del pulmón. En la segunda parte del trabajo, se ha analizado la interacción entre K. pneumoniae y los macrófagos alveolares, principales células fagocíticas del pulmón. Además del CPS, los resultados demuestran que las proteínas OmpA, OmpK36, la sección polisacarídica del núcleo del lipopolisacárido (LPS) además de las modificaciones del lípido A son factores bacterianos que controlan la fagocitosis. También hemos demostrado que estas mismas estructuras son importantes para evitar la predación por la ameba Dictyostelium discoideum, usada como modelo para el estudio de la interacción entre bacterias y células fagocíticas profesionales. Por último, aunque Klebsiella se ha considerado un patógeno extracelular, en esta Tesis Doctoral hemos demostrado que K. pneumoniae reside en el interior de los macrófagos alveolares en un compartimiento característico que no se fusiona con la maquinaria lisosomal. El resultado final de la interacción es la inducción de la muerte del macrófago por la bacteria mediante la inducción de la muerte celular programada por apoptosis.