Implicación del estrés oxidativo asociado a la obesidad dietética en la alteración de la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético de rata. Diferencias entre machos y hembras

Resumen

La resistencia a la insulina es un importante proceso fisiopatológico subyacente a la diabetes tipo 2 y a otras complicaciones asociadas a la obesidad que tienen su origen en alteraciones del metabolismo oxidativo. Aunque los mecanismos moleculares implicados en la alteración de la sensibilidad a la insulina no están completamente establecidos, cada vez hay más evidencias que sugieren un papel clave del estrés oxidativo, así como la posible existencia de un dimorfismo sexual. El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido el estudio de la implicación del estrés oxidativo en la alteración de la sensibilidad a la insulina inducida por la obesidad dietética, evaluando la influencia del sexo y de la edad. Para conseguir este objetivo, en primer lugar, hemos analizado, en ratas de ambos sexos, los efectos de la alimentación con una dieta hiperlipídica en el grado de estrés oxidativo del músculo esquelético y del páncreas y su posible relación con el desarrollo de resistencia a la insulina. En segundo lugar, hemos estudiado el efecto de la edad en la alteración de la sensibilidad a la insulina en animales de ambos sexos y en dos tipos de músculos esqueléticos con distintas características metabólicas. Finalmente, con el objetivo de profundizar en los mecanismos moleculares implicados en el dimorfismo sexual encontrado en la alteración de la sensibilidad a la insulina asociada a la obesidad dietética, hemos evaluado la posible alteración diferencial de la función mitocondrial del músculo esquelético. Los resultados obtenidos han demostrado un dimorfismo sexual en la alteración de la sensibilidad a la insulina asociada a la obesidad dietética y al envejecimiento, que podemos atribuir, en parte, a las diferencias entre sexos en el daño oxidativo generado en el músculo esquelético y en el páncreas. Las ratas macho muestran un perfil de resistencia a la insulina más marcado, que podría relacionarse con un mayor impacto del estrés oxidativo asociado a la edad en comparación con las hembras. Éstas, en cambio, responden a la dieta hiperlipídica aumentando la actividad COX y manteniendo elevados los niveles de UCPs en el músculo esquelético y en el páncreas, que ejercerían una importante función antioxidante y contribuirían a su perfil de sensibilidad a la insulina menos alterado. Además, en una situación de obesidad dietética, las ratas hembra evitan la acumulación ectópica de lípidos en el páncreas y aumentan el tamaño de los islotes pancreáticos para asegurar el mantenimiento de la secreción de insulina. En conjunto, los resultados obtenidos en esta tesis doctoral demuestran que las ratas hembra presentan una mayor capacidad que los machos para paliar los efectos deletéreos del estrés oxidativo asociado a la obesidad dietética y al envejecimiento sobre la sensibilidad a la insulina, lo que podría relacionarse con el dimorfismo sexual descrito en la incidencia de algunas enfermedades crónicas.