Papel de las actividades MAPK (ERK y JNK) en procesos de diferenciación y apoptosis en células de neuroblastoma N2A

Resumen

En eta Tesis se estudia la regulación de las vías de las MAPK, ERK y JNK, en condiciones de apoptosis y diferneciación. Las células de neuroblastoma de ratón N2A entran en apoptosis al inhibir la PKCa, y para ello es necesaria la activación de JNK y la inhibición de ERK. Sin embargo, una línea derivada de las células N2A que sobre-expresan la proteína Bcl-2, es resistente a esta inducción de apoptosis, posiblemente por no producirse ni la inhibición de la vía en ERK ni la activación de la vía de JNK. Las células N2A se diferenciacian cuando se las ayuna de los factores de crecimiento presentes en el suero, cuando se las trata con geldanamicina (un inhibidor de la chaperona Hsp90) o SB203580 (un inhibidor de p38 y JNK), y cuando se las transfecta con una construcción de MEKK1 constitutivamente activa. En todas estas condiciones se produce la activación de ERK, que parece necesaria y suficiente para la diferenciación. También se han estudiado otros efectos de la geldanamicina. Este inhibidor induce apoptosis en las células PC12 e importantes cambios morfológicos en otros tipos celulares (mioblastos C2C12, keratinocitos 3D y PAM, células epiteliares HEK293 y BSC40) que confirman el efecto pleiotrópico de la inhibición de Hsp90.