Papel de CD69 en los mecanismos de la respuesta inmune inflamatoria

  1. Lamana Domínguez, Amalia
Supervised by:
  1. Francisco Sánchez Madrid Director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 28 May 2009

Committee:
  1. Manuel Ortiz de Landázuri Chair
  2. Isidoro González Álvaro Secretary
  3. José Luís Rodríguez Fernández Committee member
  4. María Luisa Toribio García Committee member
  5. Manuel Fresno Escudero Committee member

Type: Thesis

Abstract

CD69 es una proteína transmembrana homodimérica que se expresa transitoriamente tras activación en in vitro y que se detecta in vivo en poblaciones minoritarias de linfocitos T y B en órganos linfoides de individuos sanos. Además, CD69 se expresa persistentemente en infiltrados leucocitarios de diferentes enfermedades crónicas. En este sentido, se ha observado que ratones deficientes en CD69 muestran una exacerbación de la respuesta inmune a artritis inducida por colágeno (AlC), lo que sugiere que esta molécula actúa como modulador negativo de la respuesta inmune. Por este motivo, uno de los objetivos de esta tesis doctoral ha sido el estudio de CD69 como diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmune. Para este estudio se han analizado los efectos en el desarrollo de la AIC de dos anticuerpos anti-CD69, observándose que uno de ellos provoca un incremento en la respuesta inflamatoria de la AIC, modulando negativamente la expresión de CD69 en la membrana, mientras que el otro tiene un claro efecto beneficioso cuando se administra en etapas tempranas o intermedias de la AlC. principalmente mediado por la depleción parcial de las células CD69+ inflamatorias. El efecto de CD69 en artritis es diferente si se elimina la fase de respuesta de las células T utilizando un modelo de artritis inducida por anticuerpos anti-CII (AlAC) mediado por neutrófilos, Tanto en el modelo de AlAC como en otros modelos de respuesta inflamatoria aguda, se ha demostrado que CD69 no tiene un papel significativo, observándose que el reclutamiento de neutrófilos no está afectado en ratones deficientes en CD69. Con el fin de poder aclarar el mecanismo por el cual CD69 está realizando su función moduladora en el sistema inmune, decidimos estudiar la respuesta inmune inflamatoria de los ratones deficientes en CD69 en un modelo de hipersensibilidad por contacto (HSC). En este modelo experimental también se observó una exacerbación de la respuesta inflamatoria en los ratones deficientes en CD69, con mayor producción de citoquinas proinflamatorias en el tejido inflamado y un aumento en la proporción de los linfocitos TIL17+ generados en el ganglio. Por otra parte, el estudio de la fase de sensibilización de la HSC ha permitido observar que CD69 modula la migración de las células dendríticas (DCs) mediante la regulación de la expresión en membrana del receptor de esfingosina 1 fosfato 1 (S1F1), provocando un aumento en la migración de DCs en los ratones deficientes en CD69 con respecto a los ratones control, tanto in vítro como in vivo. Todas estas observaciones corroboran el papel de CD69 como modulador negativo de la respuesta inmune inflamtoria y sugieren que este mecanismo de regulación el control de la migración de las DCs al ganglio y los procesos de diferenciación de los linfocitos T para adquirir sus funciones efectoras.