Measuring disease activity in early rheumatoid arthritisAn emerging challenge

Resumen

El objetivo de nuestra investigación fue evaluar el uso de índices compuestos para medir la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide (AR), con un enfoque especial en la enfermedad precoz. Ha sido claramente establecido cómo el tratamiento precoz mejora las medidas de desenlace del paciente y por este motivo existen recomendaciones para tratar a los pacientes con AR acorde a un objetivo terapéutico [1] . Sin embargo, los tratamientos que se utilizan en la AR no están exentos de efectos adversos por lo que es importante ajustar los tratamientos a la actividad de la enfermedad de cada paciente. Dado que no existe una variable clínica que defina todo el espectro de actividad de la enfermedad en estos pacientes, han sido propuesto diferentes índices compuestos para evaluar la actividad de la enfermedad. En la primera parte de la tesis se describen las opciones disponibles para medir la actividad de la enfermedad en pacientes con AR, qué aspectos hay que considerar cuando se evalúan pacientes con enfermedad precoz, y una estrategia para mejorar o desarrollar nuevos instrumentos de medida. El objetivo general fue adquirir conocimiento en la medida de la AR, en concreto en la medida de artritis precoz. En un primer paso se exploran los sesgos potenciales que pueden contribuir a la variabilidad observada en los índices compuestos mas comunes. En la actualidad, el DAS28 es el índice más empleado en la práctica clínica diaria. Este índice incluye una valoración ponderada del número de articulaciones dolorosas y tumefactas sobre un recuento de 28 articulaciones, la valoración de la enfermedad por el paciente y la VSG como reactante de fase [2]. Sin embargo, durante la última década se han puesto de manifiesto algunas limitaciones para este índice. En general, las mujeres obtienen puntuaciones más elevadas y por tanto, se clasifican en remisión con menos frecuencia que los hombres [3]. Esto es debido, en parte, a que las mujeres presentan VSG más altas [4]. Por el contrario usando la definición de remisión por los criterios del Colegio Americano de Reumatología [5], no hay diferencias según el género ya que se da un valor distinto para la VSG (mujeres<30 y hombres <20). Por este motivo se ha propuesto una fórmula para calcular el DAS28 utilizando la PCR en lugar de la VSG (http:www.das-score.nl). Aunque existe una buena correlación entre ambos índices, diferentes estudios han puesto de manifiesto que no son totalmente equivalentes [6, 7]. En este sentido nuestro grupo, como parte del desarrollo de esta tesis, ha descrito como el DAS28 con VSG tiende a dar valores más altos, principalmente en mujeres y en pacientes con mayor tiempo de evolución de la enfermedad [8]. Para comparar estas dos versiones del DAS28, con VSG y PCR [8], analizar la variabilidad en la respuesta del DAS28 que podría ser específicamente atribuida a los sesgos de género [9] y estimar los mejores puntos de corte para el DAS28 calculado con PCR para clasificar pacientes con artritis precoz [10] se utilizaron los datos del registro de pacientes pertenecientes a la consulta monográfica de artritis de reciente comienzo del Hospital Universitario de La Princesa en el área 2 de la Comunidad de Madrid. A esta consulta se derivaron, desde atención primaria, pacientes que presentaban dos o más articulaciones inflamadas al menos durante 4 semanas y no más de un año de evolución. El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité Ético y todos los pacientes participantes firmaron un consentimiento informado. El registro comenzó en Septiembre de 2001. Los pacientes incluidos cumplían criterios del Colegio Americano de Reumatología (CAR) para el diagnóstico de AR al final del seguimiento [11]. En este registro se realizan 4 visitas protocolizadas en un periodo de seguimiento de 2 años, consistente en una visita basal, a los 6 meses, al año y a los dos años. En cada visita se recogen datos clínicos y demográficos incluidos en una base de datos, como el recuento de 28 articulaciones dolorosas y tumefactas, la valoración global de la enfermedad por el médico y por el paciente en una escala analógica visual y se realizaron análisis de sangre que incluyeron la VSG, la PCR, el factor reumatoide (FR) y el anticuerpo antipéptido cíclico citrulinado (ACCP) entre otros. En la consulta de artritis de reciente comienzo (ARC) también se recoge de forma sistemática: la fecha de inicio y finalización de cada fármaco y las dosis máximas y mínimas alcanzadas a lo largo del seguimiento. El registro no contempla un tratamiento protocolizado sino que las decisiones terapéuticas son tomadas por el reumatólogo que hace el seguimiento habitual en cada paciente. Nuestro estudio pone de manifiesto que la evaluación de la respuesta al tratamiento basada en los índices disponibles en la actualidad tiene un sesgo relacionado con diferencias de género. Tras estos resultados el siguiente paso en esta tesis fue evaluar la evidencia disponible sobre validación de medidas de actividad de la enfermedad en artritis precoz. Para ello realizamos una búsqueda en la literatura científica de los instrumentos disponibles con el fin de establecer recomendaciones sobre cómo investigar y hacer el seguimiento de los pacientes con artritis inflamatoria periférica indiferenciada. El resultado de nuestra búsqueda fue que no existen índices desarrollados específicamente para evaluar artritis precoz y por tanto el capítulo final de esta tesis se centra en el desarrollo de un nuevo índice compuesto apropiado para pacientes con enfermedad precoz. El objetivo principal de este nuevo índice es evitar sesgos y por tanto ser más objetivos a la hora de tomar decisiones terapéuticas y valorar los resultados en los ensayos clínicos [12]. En resumen los resultados de esta tesis son un mejor conocimiento sobre la medición de la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide, y en concreto en la medida de artritis precoz e indiferenciada. Nuestros resultados se resumen en los siguientes puntos: I. El DAS28-VSG y el DAS28-PCR no son totalmente equivalentes, con el primero se obtienen en promedio valores más altos. Este aspecto se debe tener en cuenta, en particular en mujeres y en pacientes con enfermedad de larga duración. II. Los puntos de corte para el DAS28-PCR en artritis precoz deberían ser más bajos que aquellos descritos para el DAS28-VSG: < 2,3 para remisión, 2,3¿3,8 para actividad baja, 3,8¿4,9 para actividad moderada, y > 4,9 para actividad alta; el punto de corte para actividad mínima de la enfermedad es 2,6. III. Las mujeres con artritis reumatoide precoz tienen un DAS28-VSG más alto debido a una puntuación más alta en el número de articulaciones dolorosas y la velocidad de sedimentación globular. Esto puede representar un sesgo a la hora de evaluar la respuesta al tratamiento usando el DAS28-VSG, lo cual podría ser parcialmente evitado al usar DAS28-PCR. IV. No hay evidencia directa sobre qué índice debería ser empleado para seguir a los pacientes con artritis periférica inflamatoria indiferenciada, ni tampoco con qué frecuencia deberían ser evaluados. V. Dada la evidencia limitada y basándonos en la experiencia de los expertos, la actividad de la enfermedad debería ser evaluada en la artritis indiferenciada. Sin embargo, no se puede recomendar ningún instrumento en concreto. Es necesario realizar más investigación sobre la validación de los instrumentos de medida más comunes en artritis indiferenciada. VI. Hemos desarrollado y validado un nuevo índice compuesto de actividad de la enfermedad basado en la suma de 4 variables con una puntuación que va de 0 a 3: el número de articulaciones dolorosas y tumefactas, la evaluación global de la enfermedad por el paciente, la velocidad de sedimentación globular y la proteína C-reactiva. El HUPI es factible y sensible al cambio, y podría ser superior a otros índices ya descritos a la hora de prevenir sesgos de género y de falta de datos. Este nuevo índice puede ser utilizado en pacientes con artritis precoz e indiferenciada. Referencias 1. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, Combe B, Cutolo M, de Wit M, Dougados M et al: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010, 69(4):631-637. 2. Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL: Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995, 38(1):44-48. 3. Forslind K, Hafstrom I, Ahlmen M, Svensson B: Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2007, 66(1):46-52. 4. Miller A, Green M, Robinson D: Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983, 286(6361):266. 5. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, Katz LM, Lightfoot R, Jr., Paulus H, Strand V et al: American College of Rheumatology. 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Clin Exp Rheumatol 2008, 26(5):769-775. 9. Castrejon Fernandez I, Martinez-Lopez JA, Ortiz Garcia AM, Carmona Ortells L, Garcia-Vicuna R, Gonzalez-Alvaro I: [Influence of gender on treatment response in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis in the area 2 of Madrid]. Reumatol Clin 2010, 6(3):134-140. 10. Castrejon I, Ortiz AM, Toledano E, Castaneda S, Garcia-Vadillo A, Patino E, Gonzalez-Alvaro I: Estimated cutoff points for the 28-joint disease activity score based on C-reactive protein in a longitudinal register of early arthritis. J Rheumatol 2010, 37(7):1439-1443. 11. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988, 31(3):315-324. 12. Castrejon I, Carmona L, Ortiz AM, Belmonte MA, Martinez-Lopez JA, Gonzalez-Alvaro I: Development and validation of a new disease activity index as a numerical sum of four variables in patients with early arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013, 65(4):518-525.