Implicaciones fisiopatológicas y terapéuticas del eje tgf-b/et-1 y la quinasa de adhesión focal en los procesos fibróticos

Resumen

Las enfermedades fibróticas constituyen una de las principales causas de morbi-mortalidad y su carácter crónico repercute sobre los propios pacientes y la sociedad con considerables cargas económicas. La fibrosis es una cicatrización patológica que puede provocar el fallo de un órgano y posterior muerte del paciente debido al depósito y contracción de matriz extracelular (ECM) por parte de los miofibroblastos. La diferenciación fenotípica de fibroblasto a miofibroblasto es un evento crucial en los procesos normales de reparación tisular y en patologías fibroproliferativas como la esclerodermia sistémica (SSc) o la fibrosis pulmonar idiopática (IPF). El objetivo de esta tesis ha sido profundizar en los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de miofibroblastos in vitro e in vivo con objeto de identificar nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de terapias antifibróticas específicas. El TGF-ß es una citoquina multifuncional que juega un papel clave en el desarrollo de fibrosis. El bloqueo de los receptores del TGF-ß ha demostrado ser un tratamiento antifibrótico efectivo en numerosos modelos animales y en células en cultivo. Sin embargo, dado el papel pleiotrópico del TGF-ß en muchas funciones celulares (por ejemplo, supresor de tumores, regulador del sistema inmunitario), el desarrollo de terapias antifibróticas basadas en la inhibición de la señalización vía TGF-ß es a priori problemático. Por ello se hace necesario desarrollar terapias basadas en la inhibición de mediadores secundarios específicos de los efectos profibróticos del TGF-ß, como por ejemplo la endotelina-1 (ET-1). Aunque la capacidad de prevenir los efectos profibróticos del TGF-ß en fibroblastos de pulmón mediante el antagonismo de los receptores de ET-1 con bosentan era conocida in vitro, no existían estudios in vivo. Nosotros hemos descrito el papel del eje TGF-ß/ET-1 en la reparación patológica de lesiones en piel y en el desarrollo de fibrosis dérmica en ratones. El antagonismo de los receptores de endotelina con bosentan demostró ser una estrategia a priori selectiva y efectiva para el tratamiento de la fibrosis dérmica en los ratones y por ello susceptible de ser probada en pacientes con esclerosis sistémica (SSc). La endotelina-1 es reconocida como uno de los factores profibróticos clave en el desarrollo de fibrosis pulmonar en humanos. A pesar de ello, los ensayos clínicos que han testado la eficacia de los antagonistas de los receptores de endotelina en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática o esclerodermia han arrojado resultados negativos, haciendo que el papel de la ET-1 en el desarrollo de fibrosis en humanos sea todavía controvertido. En este sentido, la identificación de proteínas quinasas intracelulares que pudieran mediar no solo los efectos fibrogénicos de la ET-1 sino también los de otros factores profibróticos serviría como base para el desarrollo de nuevas terapias antifibróticas. Nosotros hemos descrito el papel de la quinasa de adhesión focal (FAK) como mediador intracelular de los efectos profibróticos de la ET-1 in vitro. Posteriormente, describimos los efectos fibrogénicos del eje ET-1/FAK in vivo mediante la sobre-expresión adenoviral de ET-1 en pulmones de ratones. Asimismo, hemos observado un aumento de la actividad de FAK en secciones histológicas de pulmón y fibroblastos derivados de pacientes con SSc o IPF. Finalmente demostramos el potencial terapéutico de la inhibición farmacológica o genética de FAK en modelos murinos de fibrosis pulmonar. Nuestros resultados demuestran que FAK puede ser considerada una nueva diana terapéutica para el tratamiento de patologías fibróticas.