Caracterización de la función SRSF3 en la homeostasis del corazón y en el infarto de miocardio

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la mayor causa de muerte y hospitalización a nivel mundial, sin embargo, el papel de las proteínas de unión a RNA (RBPs) en las mismas no se conoce lo suficiente. Nosotros hemos observado que tras un infarto de miocardio (MI), la expresión de SRSF3 se reduce, sugiriendo que podría desempeñar un papel en la enfermedad y/o la homeostasis cardiaca. La falta de expresión cardiaca de SRSF3 durante el desarrollo resulta letal para los embriones, indicando que SRSF3 es necesario para la correcta formación del corazón, sobre todo tras E11.5 cuando su expresión cardiaca se incrementa. Para determinar su papel en el corazón adulto desarrollamos un modelo de ratón knockout para SRSF3 cardio-específico e inducible con tamoxifeno. Tras la inyección de tamoxifeno, los ratones muestran una dramática reducción en la contractilidad del corazón, lo que da lugar a la muerte de los animales en ocho días. Estos ratones muestran un incremento en marcadores de disfunción cardiaca junto con una importante bajada de expresión de genes involucrados en la contracción cardiaca. También descubrimos que SRSF3 interactúa con LSM14A, el cual interviene en el proceso de decapping y degradación de los mRNAs. Curiosamente, existe un aumento del decapping de los mRNAs que reducen su expresión tras la pérdida de SRSF3. Estos resultados sugieren que SRSF3 previene el decapping de los mRNAs, probablemente mediante su interacción con LSM14A y que su eliminación induce la degradación de los genes implicados en la contracción debido al incremento del decapping. Utilizando un virus adeno-asociado de serotipo 9 que expresa SRSF3 (AAV9-SRSF3), observamos que tras un MI, los ratones sobrexpresantes de SRSF3 muestran un incremento de la fracción de eyección y una reducción del volumen diastólico del ventrículo izquierdo, sugiriendo que la bajada de expresión de SRSF3 tras el MI es parcialmente responsable del empeoramiento de la función cardiaca. Además, también hemos observado un incremento del decapping y una bajada de expresión de los genes implicados en la contracción en ratones C57BL/6 tras un MI.