Papel de p27 en el control de la proliferación y migración de células vascularesimplicaciones en fisiopatología vascular

Resumen

Hipótesis planteadas en esta Tesis I: La sobreexpresión de p27kip1 inhibe la migración de células vasculares in vitro y el proceso de neovascularización in vivo. Hipótesis II: p27kip1 regula de un modo coordinado la proliferación y migración celular. Hipótesis III: p27kip1 progege contra el desarrollo del ateroma en animales hipercolesterolémicos. Con el fin de comprobar experimentalmente estas hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos: Objetivo 1: investigar el efecto de la sobreexpresión de p27kip1 sobre la migración de CEs in vitro y en un modelo murino de neovascularización esperimental. Objetivo 2: investigar si el efecto antimigratorio de p27kip1 requiere su actividad antiproliferativa, o si por el contrario son dos funciones independientes. Objetivo 3: investigar el efecto de variar la dosis génica de p27kip1 sobre el desarrollo del ateroma en un modelo murino de arteriosclerosis experimental. Se ha concluido en esta tesis: que la inactivación total de p27kip1 no es suficiente para inducir el desarrollo de ateromas si no se acompaña de un estímulo aterogénico (hiperlipidemia en nuestro modelo experimental). Sin embargo en un entorno genético de susceptibilidad a ateriosclerosis (inactivación de apoE), una disminución moderada en los niveles de p27kip1 acelera significativamente el proceso aterogénico, siendo este efecto más patente si se inactiva totalmente p27kip1. Nuestros estudios en este modelo de arteriosclerosis experimental, junto con los resultados de nuestros estudios in vitro, sugieren que p27kip1 protege contra el desarrollo del ateroma inhibiendo los procesos de proliferación y migración celular en pared arterial. Estos estudios han permitido identificar la proteína p27kip1 un regulador clave de procesos implicados en la fisiopatología vascular, tales como la proliferación y migración de células vasculares. Variaciones en los niveles de expresión de p27 kip1 af