The myeloid C-type lectin receptor Mincle is a multifunctional sensor in immunity and homeostasis

Resumen

Los receptores de lectina tipo C (CLRs, del inglés C-type lectin receptors) son estructuras versátiles que reconocen una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos que van a generar diferentes respuestas. Un ejemplo destacable de esta adaptabilidad, es el CLR mieloide, Mincle. Tradicionalmente considerado un receptor activador, Mincle responde a varios ligandos “no propios” derivados de patógenos, contribuyendo en la mayoría de los casos a la generación de inmunidad frente a la infección. Sin embargo, el reconocimiento de ligandos “no propios” por parte de Mincle puede también generar inmunosupresión de manera directa induciendo una respuesta anti-inflamatoria o indirectamente, inhibiendo la señalización de receptores heterólogos. En este trabajo, hemos encontrado que Mincle humano y de ratón, reconoce un ligando excretado por Leishmania, un parasito eucariota capaz de evadir eficientemente la respuesta inmunológica. Los ratones deficientes para Mincle tenían menos patología y carga parasitaria comparados con animales de genotipo silvestre tras la infección con Leishmania major. La deficiencia de Mincle aumentaba la respuesta adaptativa frente al parasito, lo que correlacionaba con una mayor activación y migración de las células dendríticas (DCs, del inglés dendritic cells) deficientes para Mincle. Leishmania inducía a través de Mincle una cascada de señalización inhibidora caracterizada por la unión de SHP1 a la cadena de FcRγ. En conclusión, Leishmania cambia Mincle hacia una configuración inhibidora del ITAM que favorece la evasión de la respuesta inmunológica por parte del parásito, impidiendo la activación de las DCs. Por otro lado, hemos encontrado que Mincle reconoce los comensales asociados a la mucosa intestinal. La interacción de Mincle con los comensales conducía a la activación de las DCs, a través de la configuración clásica del ITAM, caracterizada por la unión de Syk a la cadena FcRγ. El reconocimiento de los comensales vía Mincle en las placas de Peyer inducía la expresión de IL-6 e IL-23p19 y regulaba las células Th17 y las ILCs (del inglés innate lymphoid cells) productoras de IL-17 en el intestino. Estas células producen IL-17 e IL-22, ambas críticas para el mantenimiento de la barrera intestinal. En consecuencia, los ratones deficientes para Mincle o CD11c-Cre Sykflox/flox mostraron menor producción de péptidos antimicrobianos e IgA, lo que conllevaba una mayor extravasación de los comensales e inflamación hepática. Por lo que, la detección de los comensales vía Mincle refuerza la barrera intestinal a nivel inmunológico, y promueve el mutualismo hospedador-microbiota, evitando la inflamación sistémica. Nuestros hallazgos respaldan la noción de que Mincle puede acoplarse a un ITAM con configuración activadora o inhibidora dependiendo de la naturaleza del ligando.