The role of meis transcription factors in cardiomyocytes

Resumen

El corazón es la bomba que alimenta el sistema circulatorio para satisfacer las necesidades de nutrientes y oxígeno del cuerpo. Entender cómo se regula el desarrollo del corazón y su homeostasis durante la vida adulta es de vital importancia para comprender la etiología de muchas enfermedades cardiovasculares. En esta tesis doctoral, estudiamos el papel de los factores de transcripción Meis1 y Meis2 como posibles reguladores de estos procesos. Hemos generado dos modelos de ratón para el estudio de la función de Meis1 y Meis2 en cardiomiocitos bien durante el desarrollo o durante la edad adulta. Tras la pérdida de función de Meis1 y Meis2 en cardiomiocitos durante el desarrollo, encontramos que los fetos mueren al nacer, presentando alteraciones morfológicas y defectos en la propagación del impulso eléctrico, necesario para el mantenimiento del ritmo de latido. Por otro lado, la deleción de estos factores en los cardiomiocitos del corazón adulto no es letal, pero conlleva la aparición de fibrosis, poliploidización de los cardiomiocitos mononucleados y cierta respuesta hipertrófica. Además, de forma similar a los observado en la deleción embrionaria, encontramos un empeoramiento de la conducción eléctrica con alargamiento del segmento QRS en el electrocardiograma. El análisis del transcriptoma de los mutantes indica que Meis1 y Meis2 podrían estar regulando las corrientes de sodio y calcio y la formación de uniones GAP, lo que correlaciona con las alteraciones encontradas en la propagación del impulso eléctrico del corazón en ambos modelos. Además, el conjunto de genes alterados por la falta de función de Meis presenta coincidencias significativas con el grupo de genes que se altera en un modelo de ratón de la enfermedad ARVC (“Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy”), sugiriendo que Meis1 y Meis2 podrían estar implicados en la patogénesis de esta cardiomiopatía.