Regulación de la producción de citoquinas por patrones moleculares de la pared de hongos

Resumo

Las células presentadoras de antígenos son las encargadas del reconocimiento de los patógenos y de iniciar la respuesta inmune adaptativa. Estas células son claves para desencadenar una respuesta correcta por parte del hospedador frente a una infección. Mediante el reconocimiento de los patógenos a través de receptores específicos modulan el tipo de respuesta en función de las citoquinas liberadas para polarizar las células T. El reconocimiento y la erradicación de los hongos patógenos dependen de los receptores expresados y del patrón de liberación de citoquinas por las células presentadoras de antígenos. Los macrófagos y las células dendríticas humanas expresan un patrón de expresión de receptores de membrana que se determina por las señales que reciben del entorno. En comparación con sus células precursoras, los monocitos de la sangre periférica, las células dendríticas obtenidas por diferenciación en presencia de GM-CSF e IL-4 presentan mayor expresión de receptores de lectina tipo C. Por su parte, los macrófagos diferenciados en presencia de M-CSF presentan mayor cantidad de dectin-1, dectin-2, receptor de manosa y DC-SIGN comparados con los macrófagos que se diferencian con suero humano fresco. Esta expresión diferencial condiciona a las células para generar respuestas diferenciadas, que en algunos casos, como es la ruta de las ciclooxigenasas pueden mostrar un gran sinergismo entre distintos estímulos. La regulación del balance de las citoquinas IL-10, IL-23 e IL-12 p70 es crucial para modular de forma precisa la respuesta al patógeno. En presencia de zymosan, un análogo de la pared celular de los hongos, las células dendríticas liberan preferentemente IL-10 e IL-23 y escasa cantidad de IL12 p70. La producción de IL-10 se explica por un aumento de la transcripción de il10 dependiente de CRE por un complejo supramolecular en el promotor que incluye CREB y sus co-activadores CBP y CRTC/TORC2 junto con factores de inicio de la transcripción. En el caso de la regulación de promotor de IL-23, el zymosan favorece la unión de c-Rel, un miembro de la familia NF-¿B al promotor de il23p19 junto a la kinasa MSK1, induce la fosforilación de la histona H3 y la unión del co-activador CBP. En el caso del promotor proximal de il12p35, el zymosan activa la expresión de proteínas represoras de la familia NOTCH, como Hey 1 y Hes 1, que se unen a las E-boxes presentes en el promotor y forman un complejo inhibidor de la transcripción de il12p35 que incluye también a la proteína TLE e histonas deacetilasas de clase III, y conduce a la desacetilación de la histona H3. En conclusión, el zymosan es un potente inductor de producción de IL-10 e IL-23 mediante un mecanismo de regulación transcripcional, al tiempo que inhibe la producción de IL-12 p70. La incorrecta regulación de este equilibrio de producción de citocinas puede conducir a deficiencias en el mecanismo de eliminación de patógenos o a la aparición de autoinmunidad.