A new role for aldosterone/mineralocorticoid receptor pathway in the development of mitral valve prolapse

Resumen

El prolapso de la válvula mitral (PVM) es una de las enfermedades de las válvulas cardiacas más comunes, afectando a más de 176 millones de personas en el mundo. El PVM se caracteriza principalmente por cambios fibro-mixomatosos que ocurren en el velo de la válvula mitral. Estos cambios consisten en una excesiva expansión de la capa espongiosa debido a una alta expresión de proteoglicanos. Sin embargo, poco se conoce sobre los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la progresión del PVM y la única solución disponible es la intervención quirúrgica. La vía de la Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/RM) promueve fibrosis cardíaca. Además, Aldo/RM induce la activación de fibroblastos a través de la transición endotelio-mesénquima (TEM). Importantes estudios clínicos muestran que los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARMs) mejoran la función cardiaca mediante la disminución de la fibrosis cardiaca. Nuestra hipótesis de trabajo es que la vía Aldo/RM podría jugar un papel en el desarrollo del PVM, modulando la activación de las células intersticiales de la válvula (CIVs), la TEM y el incremento de proteoglicanos. Además, la vía de la Aldo/RM podría ser una nueva diana en el PVM y el bloqueo de esta vía con ARMs podría prevenir las alteraciones de la válvula mitral asociadas con el PVM. Hemos testado esta hipótesis usando muestras de válvula mitral humana, CIVs y células endoteliales de válvulas (CEVs) humanas, así como modelos animales de PVM. CIVs y CEVs fueron obtenidas de pacientes con PVM sometidos a un recambio valvular. Las células fueron tratadas con Aldo +/- ARMs. Se midieron marcadores de CIVs quiescentes (Chondromodulina-1 (Chm-1)), marcadores de CIVs activadas (α-actina de músculo liso (α-SMA), vimentin, metaloproteinasa 2 (MMP-2)), marcadores del TEM (VE-cadherina, cluster of differentiation 31 (CD31), factor von Willebrand (vWF)) y proteoglicanos (decorina, biglicano, lumicano, agrecano, sindecano-1 e hialuronano) mediante RT-PCR, Western Blot y ELISA. Se generó un modelo de ratón de PVM mediante la administración de nordexfenfluramina (NDF). A un grupo de ratones tratados con NDF se les administró el ARM Espironolactona. También se administró NDF a dos modelos de ratones transgénicos que no expresan el MR específicamente en células positivas para α-SMA (como las CIVs) o para VE-cadherina (como las CEVs). Por último, se analizaron los marcadores de activación de CIVs, de TEM y la expresión de proteoglicanos en válvulas mitrales de pacientes sometidos a recambio valvular por PVM que habían recibido tratamiento previo con un ARM o no. En CIVs, la Aldo aumentó los marcadores de CIVs activadas y la secreción de proteoglicanos. En CEVs, la Aldo indujo la TEM y la secreción de proteoglicanos. El ARM Espironolactona bloqueó todos los efectos de la Aldo en CIVs y CEVs. Usando una matriz de citoquinas, se identificó la cardiotrofina 1 como un mediador de la activación de CIVs y de la secreción de proteoglicanos inducida por la Aldo. En CEVs se identificó el CD14 como un mediador de la TEM y de la secreción de proteoglicanos. El uso de ARMs en el modelo experimental de PVM redujo el grosor de la válvula mitral y el contenido total de proteoglicanos. Además, el tratamiento con NDF en el modelo de ratón condicional que no expresaba el RM específicamente en las células endoteliales demostró que las CEVs son el primer tipo celular involucrado en las alteraciones histológicas del PVM. En los estudios en pacientes, se observó que la expresión de proteoglicanos estaba reducida en las válvulas mitrales de pacientes con PVM tratados con ARM. Estos hallazgos demuestran por primera vez que la vía de la Aldo/RM regula los cambios fenotípicos de CIVs y CEVs asociados al PVM. El tratamiento con ARMs emerge como una opción prometedora para reducir el remodelado de la válvula mitral en el PVM.