Efecto del tratamiento con rituximab en las poblaciones linfocitarias de la inmunidad adaptativa en pacientes con artritis reumatoide

Resumen

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que cursa con inflamación de las articulaciones. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la molécula CD20 que elimina eficazmente los linfocitos B (LB) y se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la AR. La reconstitución de los LB tras su eliminación terapéutica con RTX reproduce la ontogenia del linaje B. Sin embargo, poco se sabe sobre los efectos de los ciclos múltiples de tratamiento en la cinética de la repoblación de los LB y sus efectos a largo plazo en el compartimento de los LB y linfocitos T (LT). Con estos antecedentes nos propusimos comparar la cinética y calidad de la recuperación de las subpoblaciones de linfocitos B entre los pacientes en su primer ciclo de RTX y los que habían experimentado al menos uno. Asimismo, estudiamos el impacto de esta eliminación transitoria de linfocitos B en las diferentes subpoblaciones de LT. La distribución de los diferentes subtipos de LT y LB se caracterizó por citometría de flujo multiparamétrica en la sangre periférica de 29 pacientes en el primer ciclo de RTX (ciclos naïve) y 40 pacientes en ciclos sucesivos, analizándose un total de 114 ciclos. Las muestras se obtuvieron al inicio y a los 3, 6 y 8 meses de cada ciclo. El porcentaje de las diferentes subpoblaciones T y B en la visita basal de los ciclos sucesivos fue similar e independiente del ciclo administrado, por lo que los ciclos sucesivos se agruparon para su posterior comparación con los ciclos naïve. Los pacientes en ciclos naïve presentaban en su visita basal porcentajes más altos tanto de LB totales como de memoria. Por su parte, los pacientes de ciclos sucesivos presentaban un aumento significativo de LB transicionales comparado con los pacientes de ciclos nave. Estos hallazgos están en consonancia con las etapas madurativas de la ontogenia normal de los LB. Sin embargo, la recuperación de las diferentes subpoblaciones de LB fue similar entre los dos grupos de estudio. En otro orden de cosas, en pacientes sin tratamiento previo, el porcentaje de LB transicionales correlacionaba significativamente con la actividad de la enfermedad al inicio del estudio. En cuanto a los LT, la eliminación transitoria de LB no afecta drásticamente a sus diferentes subpoblaciones, a excepción de los LT CD4+CCR6+ y su subpoblación LT CD4+CCR6+CXCR6+ que disminuyen notablemente tras el primer contacto con RTX. De forma interesante, observamos una tendencia a la asociación entre el porcentaje de LT CD4+CCR6+CXCR6+ y la actividad de la enfermedad, especialmente en los pacientes naïve. En conclusión, RTX induce una remodelación a largo plazo del compartimiento de LB, mientras que los ciclos múltiples de RTX no inducen efectos acumulativos en las subpoblaciones de LT y B. Los LB transicionales y los LT CD4+CCR6+CXCR6+ parecen estar asociadas con una mayor actividad de la enfermedad. Nuestros hallazgos establecen las bases para que futuros estudios puedan dilucidar si la identificación y cuantificación de estas subpoblaciones linfocitarias pueden constituir biomarcadores válidos para predecir la necesidad de un nuevo tratamiento con RTX.