Estudio de la prevalencia de mutaciones de los genes BRCAL y BRCAZ en mujeres con cáncer de mama menores de 41 años. Relación con los antecedentes oncológicos familiares y características clínico-patológicas.

Resumen

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. Existen factores de riesgo conocidos como la edad avanzada y la historia familiar de cáncer de mama. La mayor parte del cáncer de mama es esporádico, sólo del 5 al 10% son atribuibles a mutaciones de la línea germinal en genes de susceptibilidad. Del 15 al 20% se producen en agregaciones familiares, que se deben a interacciones de múltiples genes y factores ambientales, o a genes de baja penetrancia. Existen modelos que estiman la probabilidad de ser portadora de mutación en BRCA1/2, como: el modelo de Couch, Myriad II y BRCAPRO. Objetivos. 1. Determinar la prevalencia de mutaciones BRCA1/2. 2. Estimar la frecuencia de mutaciones BRCA1 y en función de sus antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario. 3. Estudiar si existen otros tumores más frecuentes en los familiares en relación con los casos de cáncer de mama esporádicos. 4. Estudiar las características clínico-patológicas comparando casos esporádicos y los debidos a mutaciones en los genes BRCA1/2. 5. Conocer la utilidad en nuestra población de los modelos capaces de predecir la probabilidad de mutación BRCA1/2. Material y métodos. Se seleccionaron 124 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 41 años, no seleccionadas por su historia familiar. Entre los años 1989-1999. La estrategia utilizada para el análisis de BRCA1/2, fue inicialmente un cribado mediante TT-SSCP, cuando se localizaba un patrón anómalo, se caracterizaba la alteración mediante secuenciación directa. Resultados. Hemos localizado 6 mutaciones patogénicas y 13 mutaciones de significado incierto. La prevalencia de mutaciones en los genes BRCA en nuestra población es de 5.6%. BRCA1 0.8% y BRCA2 4.8%. El grupo de alto riesgo constituido por mujeres con cáncer de mama antes de los 41 años y un familiar de 1° grado con cáncer de mama/ovario, o familiar varón con cáncer de mama, tienen un RR 4.92, con p=0.037. En el grupo con antecedentes de cáncer de ovario en la familia, el RR es 10.74, y p=0.005. Respecto a las características clínico-patológicas, sólo hemos detectado diferencias en el estadio. No se han encontrado diferencias respecto a la supervivencia. Entre los métodos de predicción de probabilidad de mutación BRCA, el modelo de Frank y BRCAPRO son los de mayor sensibilidad y especificidad. Conclusiones. La frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es 5.6%. La mayor parte de las mutaciones definitivas encontradas (6 de 7) se localizaron en el gen BRCA2 (85.7%). La mayor parte de las mutaciones caracterizadas en BRCA2 (66.7%) se encuentran localizadas en el interior del exón 23. Las pacientes con familiares de primer grado con cáncer de mama u ovario, o con un varón afecto de cáncer de mama en su familia, forman un grupo, clasificado de alto riesgo, donde se encuentran mutaciones BRCA en un porcentaje (15.4%) significativamente mayor (p=0.037) al resto de las pacientes (3.1%). Los antecedentes familiares de cáncer de ovario son significativamente mayores (p=0.005) entre las portadoras de mutaciones en BRCA (37.5%) que entre las no portadoras (3.5%). Las mujeres portadoras de mutación BRCA se diagnostican en estadíos más avanzados que las mujeres no portadoras. Los métodos predictivos de mutación en BRCA1/2, Myriad II y BRCAPRO, son útiles para seleccionar pacientes en nuestra muestra . Considerando la baja frecuencia de mutaciones BRCA1/2, otros factores genéticos actualmente desconocidos deben jugar un papel importante. Estos resultados no hacen aconsejable un estudio molecular de BRCA en mujeres con cáncer de mama por el único hecho de haberlo desarrollado a una edad temprana. ____________________________________________________________________________________________________