Análisis de mediadores moleculares implicados en angiogénesis en pacientes con cáncer de pulmón no microcíticodeterminación de su valor como biomarcadores

Resumen

El cáncer de pulmón constituye un importante problema de salud pública, siendo el cáncer con los índices de mortalidad más elevados. Su diagnóstico se ve dificultado por la ausencia de síntomas en pacientes con tumores en estado precoz, diagnosticándose la mayoría de casos en fases ya avanzadas. Además la importancia del cáncer de pulmón radica en su mal pronóstico, ya que a pesar de los avances en el diagnóstico y en la terapéutica, el índice de supervivencia media tras 5 años es aproximadamente del 15%. La neovascularización tumoral, por medio de los procesos de angiogénesis, vasculogénesis y linfangiogénesis, resulta clave para el crecimiento y diseminación del tumor y se inicia ya en etapas tempranas de la enfermedad. La familia de ligandos y receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son los principales reguladores de estos procesos. Por ello, debido a su importancia, la angiogénesis ha sido foco de intensos estudios en los últimos años, incluyendo también el desarrollo de agentes farmacológicos que inhiben VEGF como una atractiva diana antitumoral. Sin embargo, a pesar de disponer de terapias biológicas específicas, siguen existiendo cifras considerables de pacientes que recidivan, incluso en estadios tempranos. Así pues, la identificación de nuevos biomarcadores y una visión más completa de las interacciones de los distintos elementos que componen la familia de VEGF, serían necesarios para poder detectar a aquellos pacientes que presentarán un peor curso clínico y para ayudar a plantear nuevas estrategias de tratamiento multimodal que mejoren los resultados en términos de supervivencia. Por todo ello, la finalidad de este trabajo es abordar el estudio de marcadores relacionados con los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), integrando la información obtenida mediante distintas técnicas moleculares, y asociarlos con características clínico-patológicas, con el fin de establecer perfiles o patrones moleculares, que pudieran tener valor como biomarcadores para el diagnóstico y/o pronóstico en esta patología. Para ello se llevaron a cabo dos estudios en paralelo: el estudio de marcadores solubles y el estudio de marcadores tisulares. Los resultados en el estudio de marcadores solubles demostraron que los pacientes con CPNM presentan niveles plasmáticos de VEGF-A y sVEGFR-2 superiores a los sujetos sanos, y dado el adecuado nivel de especificidad y sensibilidad de la determinación de VEGF-A, su determinación en plasma podría ser una herramienta más de apoyo al diagnóstico del CPNM. Además, los análisis del valor pronóstico de estos biomarcadores plasmáticos revelaron que un perfil formado por la combinación de niveles altos de VEGF-A y niveles bajos de sVEGFR-2 permite identificar a un subgrupo de pacientes con CPNM avanzado que presentan un curso clínico más desfavorable. El estudio de expresión a nivel de ARNm a partir de muestras tisulares de pacientes con CPNM resecable mostró que el gen PlGF se encuentra sobreexpresado y los genes VEGFR-2, VEGFR-3 y VEGF-D se encuentran infraexpresados en tejido tumoral respecto al tejido pulmonar normal. Los análisis de supervivencia para los marcadores tisulares revelaron que los niveles más altos de ARNm de VEGF-A o PlGF, así como los niveles bajos de VEGF-B o VEGF-D se relacionan con un peor pronóstico de los pacientes con CPNM resecable, y además, que las combinaciones de estos cuatro marcadores se correlacionan con el pronóstico de los pacientes aún con mayor significación estadística que las variables de forma individual. Estos hallazgos nos permitieron generar una firma genética en función de los niveles de PlGF, VEGF-A y VEGF-B que mostró ser una apropiada herramienta para la clasificación de los pacientes con CPNM resecable en grupos de riesgo, que proporcionaría información valiosa para el manejo terapéutico de estos pacientes. En conclusión, tanto los análisis de marcadores solubles como tisulares, indicaron que la mejor vía para abordar el estudio de factores angiogénicos y/o linfangiogénicos sería el estudio de los perfiles de expresión de marcadores combinados o firmas genéticas, ya que aportan más información acerca de la compleja interacción de estos factores en la regulación de dichos mecanismos. Esta aproximación podría representar un complemento a la labor clínica habitual que permitiría una mejor caracterización de aquellos pacientes con un perfil molecular más angiogénico y que podrían ser candidatos a terapias dirigidas.