Estudio de la afectación medular en la Esclerosis Múltiple. Establecimiento de patrones de lesión en neuroimagen y su relación con la discapacidad.

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad de evolución muy variable sin factores pronósticos de discapacidad claramente definidos. La médula espinal es una localización relevante para el desarrollo de discapacidad física en los pacientes con EM. Por su estructura, es esperable que sea clínicamente elocuente; sin embargo, en la EM es frecuente encontrar afectación medular silente por resonancia magnética (RM), siendo relevante para el diagnóstico de la enfermedad, pero su relación con el desarrollo de la discapacidad no se ha demostrado claramente, lo cual contribuye a la disociación clínico-radiológica de esta enfermedad. La RM es la herramienta diagnóstica más sensible en la EM. El uso y las secuencias de la RM cerebral está bien estandarizado, pero existe controversia sobre la necesidad de realizar estudio de RM medular a los pacientes con EM y no existe consenso sobre las secuencias óptimas. La médula espinal ha sido poco estudiada por RM hasta hace unos años debido a dificultades técnicas puesto que la adquisición de la imagen es susceptible de artefactos de campo magnético y de movimiento y a la falta de consenso en la necesidad de su estudio. La región cervical de la médula es la que más frecuentemente se afecta en la EM y la menos susceptible a los artefactos de movimiento en la adquisición de la imagen; además, se ha observado que la afectación dorsal puede predecirse por el grado de afectación cervical. Por ello, los estudios de RM en EM se restringen habitualmente a la ME cervical con el propósito de optimizar los recursos económicos y de tiempo de adquisición de la imagen. La afectación medular en la EM puede ser focal y/o difusa; se ha relacionado clásicamente la forma difusa con las formas progresivas de la enfermedad. Además, aunque es esperable que exista una interrelación entre la afectación cerebral y medular en los pacientes con EM dado que se trata de una misma enfermedad que afecta a todo el SNC, parece que las alteraciones en cerebro y médula suceden de forma independiente, no habiéndose encontrado relación en estudios anatomo-patológicos entre la carga lesional cerebral y el daño axonal en los tractos espinales. Por otra parte, la RM medular convencional no es capaz de detectar el sustrato patológico de la afectación focal y difusa que acontece en la EM a nivel de la médula espinal, con lo que su papel como factor predictor de discapacidad es controvertido. En los últimos 10-15 años ha adquirido interés el estudio de la médula espinal en la EM, desarrollándose mejoras técnicas en la adquisición de la imagen convencional e investigándose nuevas técnicas de imagen cuantitativas como el estudio de la atrofia espinal que se ha relacionado con la discapacidad en estudios en pacientes con EM de larga evolución y en pacientes con formas progresivas de la enfermedad. Además, si bien se puede detectar atrofia espinal en EM recurrentes precoces, parece que en estos estadíos iniciales, la variabilidad estructural de la médula y la carga lesional cervical explican la discapacidad mejor que la propia atrofia. Otra técnica en investigación aún más novedosa es la tractografía medular, que es una técnica de difusión que genera representaciones tridimensionales de los tractos de la sustancia blanca. Su utilidad diagnóstica y pronóstica en la EM está aún por determinar.. HIPÓTESIS DE TRABAJO: Una vez analizado el marco actual en el que nos encontramos, nuestra hipótesis de trabajo se basó en los siguientes puntos: El tipo de afectación medular en la EM puede aparecer desde el inicio de la enfermedad e influir de forma determinante en el desarrollo de la discapacidad en los pacientes. La afectación difusa medular cervical no se relaciona únicamente con formas progresivas de la EM, sino que puede aparecer de forma precoz y ser un factor de mal pronóstico. La RM medular convencional es capaz de detectar el patrón de afectación medular por lo que tiene valor diagnóstico y también pronóstico.Y el uso de técnicas cuantitativas de RM en la médula espinal puede mejorar la caracterización del tipo de afectación medular en la EM y ayudar a establecer su relación con la discapacidad. OBJETIVOS: Se estableció como Objetivo principal del estudio: Analizar el perfil clínico y evolutivo de pacientes con EM recurrentes en función del tipo de afectación medular y determinar su relación con el desarrollo de discapacidad. Y como Objetivos secundarios: Describir la afectación medular en EM recurrentes por RM convencional. Analizar los patrones de afectación medular con nuevas técnicas de imagen (estudio de la atrofia espinal y tractografía medular), y determinar su relacion con la discapacidad. Y establecer la relación entre la atrofia cerebral y los patrones de afectación medular. METODOLOGÍA: estudio descriptivo transversal. Se incluyeron pacientes con EM de inicio recurrente que dispusieran de RM medular en primeros 2 años de evolución (RM de selección). En la visita del estudio, de las historias clínicas, se recogieron los brotes y la evolución de la EDSS. También, se realizó la evaluación de la discapacidad mediante la escala EDSS y a un subgrupo, además de ésta, se les pasó la escala funcional compuesta (MSFC) y la escala modificada sobre el impacto de la fatiga. Posteriormente, se revisaron las RM cerebrales y medulares de selección clasificándose a los pacientes en función del patrón de afectación medular y por último, se programó la RM del estudio en un tiempo no superior a un mes. La RM del estudio incluyó una RM cerebral para el cálculo de los volúmenes cerebrales mediante el software SIENAx y una RM medular cervical con secuencias sagitales T2 y STIR y axiales FLAIR-3D, TM y difusión. Con las secuencias convencionales, se analizó la carga lesional medular cervical medida por el número de lesiones focales y por el número de segmento vertebrales afectos, y se determinó el patrón de afectación medular cervical. Se consideraron los siguientes patrones de afectación medular: ausencia de lesión medular objetivable por RM, patrón nodular cuando existía una o varias lesiones focales, patrón difuso cuando existía una alteración difusa de señal en secuencias T2 y sobre todo en STIR, que afectara a varios segmentos vertebrales o a toda la médula cervical, y patrón mixto nódulo-difuso cuando además de la alteración difusa de señal, se encontraron lesiones focales sobreañadidas. Para el análisis de los datos, se incluyó el patrón mixto nódulo-difuso en el patrón difuso. Además, se realizó el estudio de la atrofia espinal con la medición del área transversa medular cervical superior y también, un análisis de la tractografía medular cervical obteniéndose las siguientes mediciones: fracción de anisotropía, difusividad media, difusividad axial y difusividad radial. RESULTADOS: Descripción de la muestra: La edad media fue de 35años y 2/3 fueron mujeres. Los pacientes tenían una duración media de la enfermedad de 4,7 años. La mediana de la EDSS fue de 2. En el 84,4% de los pacientes, la RM cerebral inicial de selección ya era compatible con EM. Respecto al patrón de afectación medular: 15 pacientes (23,4%) no tenían lesión, 30 (46,9%) tuvieron un patrón nodular, 7 (10,9%) un patrón solo difuso y 12 (18,8%) un patrón nódulo-difuso. Al comparar el patrón medular de la RM del estudio con la RM de selección, el patrón de afectación medular e mantuvo estable en más del 90% de los pacientes. La carga lesional medular cervical, medida por el nº medio de lesiones focales fue de 2,8 y la mediana de segmentos vertebrales afectos fue de 2. El área transversa medular media fue de 82,4mm2 (similar a publicaciones previas en pacientes con EM recurrentes y duración corta de la enfermedad). Los valores medios de la tractografía medular estaban dentro del rango de los resultados de estudios previos de difusión medular en EM, si bien este rango es amplio, debido a los diferentes métodos de adquisición de la imagen y de postproceso de la misma usados en cada centro. Los volúmenes cerebrales medios tambien estaban entre los valores descritos en estudios previos, en formas precoces y recurrentes de la enfermedad. Análisis comparativo en función de los grupos realizados según el patrón de afectación medular: En el grupo de afectación medular difusa fue más frecuente quedar con secuelas de los brotes iniciales, tener un mayor número de brotes en los dos primeros años, una mayor tasa anualizada de brotes y un mayor índice de progresión con respecto a los pacientes con un patrón de afectación medular nodular o aquéllos sin lesión medular. Reflejo de este perfil clínico más agresivo, los pacientes con un patrón difuso cambiaron más veces de tratamiento. Aunque solo 15 pacientes, que supone le 20% de la muestra, habían alcanzado la EDSS de 3 en el momento del estudio, el tiempo para alcanzarla fue menor en los pacientes con afectacion difusa medular, si bien las diferencias no resultaron significativas. La discapacidad medida por la EDSS en el momento del estudio fue mayor en los pacientes con un patrón medular difuso. Ninguna de las 3 pruebas de la MSFC mostró diferencias entre los grupos según la afectación medular. En cambio, los pacientes con afectación medular, ya fuera nodular o difusa, sí mostraron un mayor impacto de la fatiga con respecto a aquéllos sin lesión medular. Los resultados de la RM medular cervical del estudio en nuestra muestra de pacientes, mostraron una mayor carga lesional medida por número de lesiones cervicales y por número de segmentos vertebrales afectos en el grupo de pacientes con afectación difusa con respecto a aquéllos con afectación medular nodular. No se encontraron sin embargo diferencias entre los grupos en el área transversa medular cervical ni en las mediciones de la tractografía medular cervical. Correlación cerebro-médula: Al valorar las medidas de volumetría cerebal en funcion del patrón de afectación medular, los pacientes con afectación medular difusa mostraron un volumen de sustancia blanca cerebral normalizado (NWMV) menor. Correlaciones lineales con la discapacidad medida por la EDSS: de las características generales de la muestra, la actividad clínica de la enfermedad reflejada en el nº de brotes en los dos primeros años de evolución (rs 0,35, p 0,004) y en la tasa anualizada de brotes (rs 0,36, p 0,003), se relacionó con una mayor discapacidad. Al valorar el peso de la carga lesional medular cervical sobre la discapacidad, además de las alteraciones difusas medulares ya comentadas, el número de segmentos vertebrales afectos se relacionó con una mayor discapacidad (rs 0,43, p<0,001), pero no el número de lesiones focales espinales. Ni el área transversa medular ni las medidas de tractografía medular se relacionaron con la EDSS en nuestra muestra. Se observaron unos volúmenes cerebrales menores en los pacientes con más discapacidad pero sin alcanzar significación estadística. Regresión lineal multivariante: por último, al realizar los modelos de regresión lineal multivariante para establecer posibles factores predictores de discapacidad medida por la EDSS, se establecieron como factores independientes de riesgo de forma más robusta, el patrón medular y el nº de segmentos vertebrales afectos de la RM del estudio con una fuerza de la asociación moderada (R2=0,23, ?=0,48, p=0,006 y R2=0,17, ?=0,41, p=0,001, respectivamente). El número de brotes los dos primeros años (R2=0.09, ?=0.29, p=0.02) la TAB (R2=0.12, ?=0.34, p=0.008), el número de lesiones cerebrales y el patrón medular cervical en la RM de selección (R2=0.16, ?nºless.cerebrales=0.27, ?patrónMEselección=0.26, p=0.008), y el NBV y el NWMV en la RM cerebral del estudio (NBV: R2=0.08, ?= -0.29, p=0.025 y NWMV: R2=0.09, ?=-0.31, p=0.015) resultaron también factores de riesgo independientes pero con grados de asociación más débiles. CONCLUSIONES: en esta tesis se ha analizado los diferentes tipos de afectación medular en una población de pacientes diagnosticados de EM de inicio recurrente, valorando su relación con la discapacidad. A partir de los resultados expuestos en este trabajo se pueden extraer las siguientes conclusiones: 1- La afectación medular cervical difusa puede aparecer en formas de EM de inicio recurrente y en fases precoces de la enfermedad. 2- La afectación medular difusa se asocia con mayor actividad clínica de la enfermedad en forma de brotes, con una progresión más rápida y con mayor discapacidad física medida por la EDSS en los pacientes, que la afectación medular nodular y la ausencia de lesión medular. 3- La afectación medular difusa que se detecta en las fases iniciales de la EM, se mantiene estable en el tiempo, lo cual sugiere que ésta no es la consecuencia del acúmulo de lesiones focales medulares con la evolución de la enfermedad, sino que coexisten otros mecanismos patogénicos lesionales diferentes en esta forma de afectación medular precoz. 4- El tipo de afectación medular en la EM y la carga lesional espinal, medida por el número de segmentos vertebrales afectos, se relacionan con la discapacidad física y se detectan por RM medular convencional. 5- La RM medular cervical convencional en las fases iniciales de la EM, tiene valor diagnóstico e implicaciones pronósticas, por lo que se recomienda incluirla en el estudio de todos los pacientes con sospecha de EM. 6- La afectación medular difusa se ha correlacionado con el volumen de sustancia blanca cerebral lo cual puede implicar mecanismos patogénicos de degeneración walleriana, si bien, probablemente existen otros mecanismos patogénicos en el daño tisular difuso. 7- Ninguna otra medida de la afectación medular, es decir, la carga lesional medular cervical, las medidas de tractografía medular y la medición de la atrofia espinal por el área transversa cervical superior (UCCA), se ha relacionado con las medidas de atrofia cerebral, lo cual sugiere como en otros estudios, que el daño cerebral y el medular ocurren de forma independiente y traducen mecanismos patogénicos diferentes. 8- La tractografia medular y la atrofia espinal medida por la UCCA en nuestro estudio no han mostrado utilidad para establecer diferencias entre los tipos de afectación medular en pacientes con formas de inicio recurrente ni se han relacionado con la discapacidad. 9- Se recomiendan estudios evolutivos de seguimiento clínico y con técnicas convencionales y cuantitativas de RM medular en los pacientes para confirmar estos hallazgos y valorar realmente la utilidad pronóstica de la tractografía medular y de la medición de la atrofia espinal. La estandarización de los métodos de adquisición y postproceso de la imagen de RM con estas técnicas es necesaria para poder analizar de forma adecuada su utilidad.