Infección Activa por el Citomegalovirus (CMV) en el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticosInvestigación de nuevos factores biológicos para la estimación del riesgo y análisis integral de los mecanismos inmunitarios que la previenen y controlan

Resumen

Citomegalovirus (CMV) es causa frecuente de morbididad y mortalidad en el marco del trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (alo-TPH). CMV puede ocasionar enfermedad orgánica o tisular (neumonía intersticial o enfermedad gastrointestinal, con mayor frecuencia), en virtud de su “citopatogenicidad” . CMV también puede causar morbididad a través de mecanismos indirectos, relacionados con su capacidad inmunosupresora y pro-inflamatoria; en ese contexto, CMV parece incrementar el riesgo de “superinfección” bacteriana y fúngica y de la enfermedad injerto contra huésped (EICH). La reactivación de la infección crónica persistente por el CMV es un suceso frecuente en el paciente alo-TPH. La incidencia de infección activa sistémica por el CMV varía entre un 45-85%, dependiendo del método de laboratorio empleado para detectar la presencia del virus en la sangre (prueba de la antigenemia pp65 o PCR en tiempo real) y del estado neto de inmunosupresión del paciente. En ausencia de tratamiento antiviral, 25-30% de estos pacientes acaban desarrollando enfermedad orgánica. En la actualidad se emplean dos estrategias terapéuticas para prevenir el desarrollo de enfermedad orgánica en el alo-TPH: (i) profilaxis universal con (val) ganciclovir, en la que el agente antiviral se administra a todos los pacientes desde el momento del trasplante y (ii) tratamiento antiviral anticipado, en el que al antiviral se administra únicamente a los pacientes que desarrollan viremia. Ambas estrategias se han mostrado eficaces en la prevención de la enfermedad orgánica precoz (aquella que se diagnostica antes del día 100 postrasplante), que ocurre en menos de un 8% de los pacientes . La mayoría de centros emplean la estrategia del tratamiento antiviral anticipado guiado por PCR en tiempo real (monitorización virológica); típicamente, se trata a los pacientes con niveles de CMV DNAemia > 1.000-10.000 copias/ml en sangre completa, o 500 a 1.000 copias/ml de plasma y se interrumpe el tratamiento tras dos resultados consecutivos negativos. Esta estrategia es potencialmente optimable; se estima que un tercio de los pacientes tratados lo son innecesariamente, puesto que podrían resolver los episodios replicativos del CMV en ausencia de tratamiento antiviral; asimismo, la duración de los tratamientos es, probablemente en muchos casos, mayor de lo estrictamente necesario. Por otra parte, resulta inherente al uso de esta estrategia una cierta permisividad con la replicación viral, cuya repercusión en la génesis de efectos indirectos es desconocida. El uso de la estrategia de profilaxis universal con antivirales se restringe a determinados pacientes con un alto riesgo basal de desarrollo de enfermedad orgánica (receptores de trasplante de cordón umbilical o de trasplante haploidéntico), y solo en algunos centros. Esta estrategia conlleva una mayor toxicidad, y un mayor riesgo de enfermedad orgánica tardía (aquella que se produce después del día 100 postrasplante), probablemente porque se dificulta la reconstitución de la inmunidad antiviral T-dependiente, y de emergencia de cepas resistentes; sin embargo, utilizada de un modo más selectivo (“profilaxis dirigida”), esta estrategia podría limitar la morbididad por efectos indirectos sin comprometer la reconstitución de la respuesta inmunitaria T frente al CMV. Para ello, sería necesario disponer de marcadores clínicos y/o biológicos que permitieran estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo de desarrollo de infección activa sistémica con un alto valor predictivo positivo. En ese sentido, conocemos razonablemente bien las condiciones clínicas pre-trasplante que conllevan un riesgo especial para el desarrollo de infección activa por el CMV, que comúnmente se diagnostica entre los días 30 y 60 postrasplante (episodio inicial). Las más relevantes son las siguientes: (i) trasplante de un injerto “deplecionado” de células T, (ii) trasplante de un donante no emparentado o con incompatibilidad HLA-I, (iii) el uso de regímenes de acondicionamiento que incluyen ATG, alemtuzumab o micofenolato mofetil, (iv) trasplante de cordón umbilical y (v) el uso de corticoides a altas dosis para el tratamiento de la EICH . La recepción de un injerto de un donante CMV-seronegativo en el receptor CMV-seropositivo se asocia igualmente a un mayor nivel replicativo del virus durante los episodios de infección activa y a una mayor incidencia de infecciones recurrentes. Lo cierto es que ninguno de los factores anteriormente referidos, considerados individual o conjuntamente, permiten anticipar con una fiabilidad suficiente el desarrollo de una infección activa sistémica; resultaría de gran utilidad clínica disponer de marcadores biológicos que permitieran una inferencia más precisa del riesgo de reactivación y extensión sistémica del CMV. La reactivación del CMV se produce inicialmente en los tejidos y órganos en que CMV establece una infección latente estricta o crónica persistente. La viremia es probablemente una consecuencia inevitable de la falta de control inmunitario local de la reactivación viral. Si bien la reactivación del CMV es un fenómeno estocástico, esta se desencadena habitualmente bajo el efecto de determinados mediadores de inflamación y stress, tales como algunas citoquinas (TNF-?) o catecolaminas, capaces de transactivar la expresión del promotor de del gen viral IE-1 (11-13). La inflamación sistémica es inherente al uso de regímenes de acondicionamiento y al estímulo alogénico que induce el injerto. Parece plausible que el riesgo de reactivación viral en los tejidos, y secundariamente el de la aparición de una infección sistémica, dependa directamente del nivel inflamatorio neto en el pos-trasplante inmediato. En ese contexto, la determinación prospectiva del perfil metabolómico vinculado a inflamación en el plasma podrían ofrecer una información valiosa. El control de la infección por el CMV en el alo-TPH es un proceso complejo en el que intervienen mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos, que actúan de forma coordinada y conjunta con el fin de eliminar células infectadas y viriones circulantes, evitar la transmisión intercelular de partículas virales y neutralizar virus libres infectivos. La respuesta inmunitaria humoral mediada por anticuerpos neutralizantes frente a gB parece limitar la duración y la extensión sistémica de la infección primaria y recurrente en el trasplante de órgano sólido; Los datos de que se dispone en el contexto del alo-TPH no permiten atribuir a los anticuerpos neutralizantes un papel relevante en la prevención o y resolución de la infección activa sistémica inicial o recurrente. Sin embargo, el ensayo de neutralización clásico que emplea la cepa de laboratorio AD169 no permite cuantificar la respuestas B frente a las proteínas virales UL128, 130 y 131 (incluidas en el complejo glucoproteínico gCIII, junto a gH/gL/gO), ausentes en la cepa de referencia AD169. Estas tres proteínas son necesarias para la penetración del virus en las células dendríticas, epiteliales y endoteliales, cuya infección es crítica en la patogenia de la infección por el CMV. El papel de los anticuerpos neutralizantes en el control de la infección por el CMV y en la prevención de la infección activa sistémica (debida a reactivación o a reinfección) debe ser, por lo tanto, cuidadosamente reevaluado. No existen estudios que hayan investigado simultáneamente las respuestas T, B y en el curso de los episodios de replicación del CMV. Es posible que el análisis integral de la respuesta inmunitaria frente al CMV permita optimar los regímenes de tratamiento antiviral anticipado o incluso de diseñar estrategias de profilaxis dirigida.