Modelado farmacocinético de ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama.

Abstract

El objetivo principal es establecer un modelo estructural farmacocinético poblacional, en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo tratados con ciclofosfamida a dosis altas, para predecir su respuesta individual.Los objetivos Secundarios son explorar mecanismos fisiológicos condicionantes de la autoinducción metabólica de ciclofosfamida. Detección de subpoblaciones de pacientes a través de parámetros de eliminación de ciclofosfamida. Plantear la influencia de covariables, a través del análisis exploratorio, sobre los valores centrales de los parámetros farmacocinéticos de ciclofosfamida.La población de estudio está compuesta por pacientes atendidas en el Hospital Clínico Universitario y en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia, diagnosticadas de cáncer de mama de alto riesgo, en tratamiento con quimioterapia a altas dosis (ciclofosfamida, carboplatino y tiotepa) y posterior rescate hematológico. La ciclofosfamida es administrada en perfusión IV continua durante 96 horas, sin embargo las concentraciones plasmáticas no alcanzan un estado estacionario debido a que el aclaramiento no es constante. La caracterización del modelo farmacoestadístico poblacional que describe la evolución temporal de ciclofosfamida se realizo mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, a través de la regresión no lineal por mínimos cuadrados extendidos, con doble precisión y estimación de primer orden (FO) y estimación de primer orden condicional con interacción (FOCEI), implementada en la aplicación NONMEM.Se utilizó la subrutina $MIX (modelo mixture) que permite caracterizar a priori diferentes subpoblaciones para uno o más parámetros en el modeloEl modelo con inducción enzimática lineal propuesto es capaz de describir adecuadamente la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de ciclofosfamida tras su administración a dosis altas de ciclofosfamida. La característica principal de este modelo es el significado fisiológico de sus parámetros puesto que coinciden con los estimados por otros autores a través de diferentes metodologías. El modelo mecanístico basado en la inducción enzimática, donde la farmacocinética del inductor y el pool de enzima hacen un buen balance para describir la autoinducción de la ciclofosfamida. Es razonable creer que la ciclofosfamida afecte su propia eliminación e incremente la velocidad de producción del enzima y por tanto incrementando la cantidad de enzima incremente su eliminación. Desde el punto de vista farmacogenómico, la existencia de diversos isoenzimas encargados de metabolizar la ciclofosfamida sugiere la posibilidad de identificar diferentes subpoblaciones de pacientes en cuanto a su perfil de autoinducción. Con el modelo 5 se pueden de diferenciar dos subpoblaciones con diferente aclaramiento. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales de ciclofosfamida, estimados mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, son el volumen de distribución 23.7 L (IC95% 17.8 a 28.2 L), aclaramiento plasmático 1.7 L/h (IC95%: 1.25 a 2.15 L/h) y incremento del aclaramiento plasmático 1.3 L/h (IC95%: 0.93 a 1.67 L/h) que diferencia a las dos subpoblaciones, constante de inducción KENZ 0.0179 h-1 (IC95%: 0.0042 a 0.0316 h-1) y lapendiente SCp 0.0212 mL/µg¿h-1 (IC95%: 0.0075 a 0.0349 mL/µg¿h-1). La proporción de pacientes pertenecientes a subpoblación 1(CL=1.7 L/h) y 2 (CL= 3.0 L/h) es 43.1% (IC95%: 23.1 a 63.1%) y 56.9% (IC95%: 36.9 a 76.9%),respectivamente. El modelo ha sido evaluado mediante la comprobación visual predictiva Visual Predictive Check para cada subpoblación. En el análisis exploratorio de las covariables posiblemente las más importantes son las relacionadas con la función hepática (LDH, relación ALAT/ASAT.) y las interacciones como la administración de antagonistas 5-HT3.El incremento de la dosis produce un efecto no lineal tanto en la exposición como en el Cmax debido a la autoinducción dependiente de la concentración plasmática de ciclofosfamida.