Contribución del giro dentado y la neurogénesis adulta a la memoria y el aprendizaje

Résumé

La neurogénesis adulta define el proceso de producción, diferenciación e integración de nuevas neuronas en el sistema nervioso central adulto. Representa por tanto, la capacidad de generar nuevas neuronas tras finalizar el desarrollo de los individuos, este fenómeno se ha identificado en numerosas especies, incluida el ser humano. Representa además, un descubrimiento reciente, ya que fue en la década de 1980 y 1990 cuando una serie de experimentos consiguieron revelar que nuevas neuronas se formaban e integraban en redes neurales pre-existentes, y desde entonces una número cada vez mayor de grupos de investigación se han volcado en el estudio de la neurogénesis adulta. Actualmente se han identificado dos regiones cerebrales donde se producen nuevas neuronas de forma constante: 1- Desde la zona subventricular de los ventrículos laterales nuevas células migran a través de la vía migratoria rostral hasta los bulbos olfatorios donde se diferencian en interneuronas. 2- En la zona subventricular del giro dentado (GD) del hipocampo nuevas neuronas granulares se integran en la capa granular. Además, se han caracterizado e identificado con detalle diferentes procesos relacionados con la neurogénesis adulta. Sin embargo, a pesar de los enormes avances logrados en los últimos 20 años, todavía hoy día, desconocemos el sentido de este interesante fenómeno. Existe un gran interés en conocer si la neurogénesis adulta esta relacionada con la función de los sistemas neurales donde se terminan integrándose. En el caso del hipocampo, su función esta relacionada con la formación de memorias y diferentes lesiones hipocámpicas están relacionadas con distintas neuropatologías. La presente tesis doctoral tiene como objetivo conocer si la neurogénesis adulta contribuye a la función del hipocampo. Ahora bien, antes de conocer la función de la neurogénesis adulta, creemos que es necesario detallar la función concreta del sistema donde se integran las nuevas neuronas, es decir del GD. Para lograr ambos objetivos, hemos eliminado el GD de diferentes grupos de ratas mediante la administración intra-hipocámpica de colchicina, que ejerce un papel neurotóxico preferente sobre las células granulares del hipocampo. Tras lograr una eliminación selectiva del giro dentado, hemos evaluado los déficits cognitivos asociados a dicha lesión. Como resultado descubrimos que la eliminación del GD impide la formación de la memoria de trabajo, testada en diferentes pruebas de comportamiento, además afecta gravemente la formación de memorias contextuales (preferencia de lugar inducida por cocaína y condicionamiento al contexto por miedo). Esta primera fase de trabajo nos indicó que el GD es necesario para la formación memorias rápidas y flexibles dentro de un marco espacio-temporal, además nos proporcionó una serie de pruebas de comportamiento sensibles a la eliminación del sistema donde tiene lugar la neurogénesis adulta. Nuestros siguiente paso, consistió en alterar la producción y supervivencia de las nuevas neuronas en el hipocampo. Para lograrlo administramos, de forma separada y combinada, diferentes drogas de abuso (Cocaína, MDMA y etanol) y evaluamos la memoria de trabajo dos semanas después del tratamiento. Dichas sustancias habían sido identificadas como reguladores negativos de la neurogénesis adulta y del aprendizaje y la memoria. Nuestros resultados indicaron que solamente el grupo que recibió conjuntamente MDMA y etanol presentaba un déficit en la memoria de trabajo. Sin embargo, tres tratamientos (Etanol, MDMA y la combinación de ambos) afectaron a la supervivencia celular de las nuevas neuronas. Por lo tanto, no existía una relación entre los déficits sobre la memoria de trabajo producidos por el consumo de MDMA + etanol y el descenso en la supervivencia celular de las nuevas neuronas del hipocampo. Un análisis posterior de nuestros resultados nos indicó que los déficits cognitivos podían deberse a un de proceso de neuroinflamación y un descenso del número de células granulares en el hipocampo. Tras estos resultados, decidimos reducir más severamente el aporte de nuevas células mediante la aplicación de irradiación. De esta forma eliminamos irreversiblemente la neurogénesis adulta facilitando el estudio de su función. Además incrementamos la dificultad de las tareas de aprendizaje, para logar un efecto más evidente. La irradiación sobre todo el cerebro o focalizada sobre el hipocampo eliminó severamente la neurogénesis adulta hipócampica de distintos grupos de ratas, pero no afecto al rendimiento de la memoria de trabajo ni el aprendizaje de diferentes pruebas de comportamiento (MTP, DNMTP, retención a largo plaza, reversibilidad del aprendizaje). Por lo tanto, la eliminación de la neurogénesis no afectó a la memoria de trabajo. Tras finalizar estos estudios, nuestro siguiente paso consistió en evaluar la memoria contextual (condicionamiento por miedo al contexto) en los mismos animales que había recibido irradiación. La eliminación de la neurogénesis adulta impidió la asociación entre un contexto y un estado emocional alterado. Por lo tanto, la neurogénesis adulta en el GD podría ser necesaria solo en determinadas condiciones, que implicaran un procesamiento de la información rápido, en condiciones de estrés o quizá tras una función prolongada del GD.