Papel de las especies reactivas del oxígeno mitocondriales en la adaptación celular a la hipoxia

Resumen

sta Tesis estudia el papel de las especies reactivas del oxígeno (ROS) de origen mitocondrial en la adaptación celular a bajas concentraciones de oxígeno. Concretamente, en la activación del principal factor de transcripción que regula la expresión génica en respuesta a la hipoxia: el denominado "Factor inducible por hipoxia-1" (HIF-1). Haciendo uso de un novedoso antioxidante específico de mitocondria (MitoQ), se demuestra que las ROS mitocondriales son necesarias para la estabilización de la subunidad , una de las dos subunidades proteicas que constituyen HIF-1. Sin embargo, dado que el óxido nítrico (NO) podría modular el papel de las ROS mitocondriales en la estabilización de HIF-1 , este trabajo sugiere que el NO derivado de una posible nueva proteína óxido nítrico sintasa mitocondrial podría resultar útil para abordar la conexión de ambos mediadores en la ruta de señalización de HIF-1 . Los estudios preliminares de caracterización de esta nueva proteína en humanos, revelan que tiene una expresión ubicua y que se localiza en la mitocondria pero su función todavía se desconoce. Por otra parte, dada la importancia de las ROS mitocodriales en el desarrollo de múltiples patologías, en esta Tesis se lleva a cabo la caracterización preliminar de una nueva molécula (MitoL) con potencial para actuar como antioxidante mitocondrial y se estudia la posible contribución de las ROS mitocondriales en la disfunción de la cadena respiratoria por alteración del ensamblaje de su enzima terminal, la citocromo c oxidasa (COX). Para ello se emplea en un modelo celular "in vitro" tras silenciar una proteína implicada en la biogénesis de COX (SURF1) mediante ARN de interferencia