Mecanismos reguladores de la hemo oxigenasa-1 en la modulación de la respuesta inflamatoria

Resumen

La hemo oxigenasa (HO) es la enzima que cataliza la degradación oxidativa del grupo hemo, dando lugar a al formación de bilirrubina, CO y Fe2+. Se han descrito tres isoformas de HO: dos constitutivas (HO-2 y HO-3) y una inducible (HO-1) por diferentes agentes o estímulos que producen estrés oxidativo u otras condiciones patológicas. Numerosos estudios apoyan la teoría de que la HO-1 actúa como molécula citoprotectora en aquellas situaciones en las que se encuentra inducida. Durante la influencia se producen diferentes factores de estrés con el potencial de inducir HO-1; de hecho esta proteina está presente en diferentes modelos de inflamación, donde además ha mostrado efectos protectores y antiinflamatorios. En la presente Tesis Doctoral se ha estudiado en primer lugar, la regulación de HO-1 en macrófagos, células con una importante función en las respuestas inflamatorias e inmunes. Los resultados obtenidos han permitido establecer el importante papel que desempeña el NO en la regulación de la expresión de HO-1 durante el proceso inflamatorio. Además hemos demostrado que un inhibidor selectivo de COX-2, es capaz de potenciar la inducción de HO-1 por el NO exógeno a nivel transcripcional. Esta enzima se induce durante el proceso de fagocitosis de zimosán donde está regulado por el NO endógeno, lecuotrienos adicionados exógenamente y el glucocorticoide dexametasona. Por otro lado, la inducción de HO-1 en macrófagos peritoneales de ratón cultivados en condiciones basales constituye un marcador de estrés oxidativo que depende del estado redox celular y la generación de NO por la NOS constitutiva e inducible. En segundo lugar hemos demostrado el papel antiinflamatorio y regulador de HO-1 en un modelo experimental in vivo, el modelo de bolsa de aire en ratón estimulado por zimosán. Además hemos establecido las posibles interrelaciones entre HO-1 y otras enzimas inducibles en este modelo, NOS-2 y COX-2, de