Alteraciones vasculares en aorta y arteria renal de ratas con hipertension portal y cirrosis. Papel del sistema ddah-adma-no

Resumen

ALTERACIONES VASCULARES EN AORTA Y ARTERIA RENAL DE RATA CON HIPERTENSIÓN PORTAL Y CIRROSIS. PAPEL DEL SISTEMA DDAH-ADMA-NO. La hipertensión portal (HTP) es consecuencia del aumento de la resistencia intrahepática resultante de factores estructurales y dinámicos derivados de una disfunción del endotelio vascular. El óxido nítrico (NO) está implicado en la patogénesis de la HTP y la cirrosis. ADMA, un inhibidor endógeno de la NO sintasa está aumentado en la cirrosis. Su eliminación se realiza por el enzima dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH, tipo 1 y 2). Por lo tanto el sistema DDAH-ADMA-NO podría participar en las alteraciones vasculares de la HTP asociada o no a cirrosis. El objetivo de este trabajo es estudiar los efectos del ADMA y los enzimas implicados en su degradación (DDAHs) en los modelos animales de HTP y cirrosis. Los experimentos se realizaron con ratas Sprague Dawley a las que se les indujo hipertensión portal prehepática (GRUPO HTP) o cirrosis biliar secundaria por escisión del conducto biliar (GRUPO BDL) El estudio de la reactividad vascular de aorta y arteria renal se realizó mediante la determinación de su tensión isométrica. Los experimentos realizados incluyeron estudios de expresión génica y proteica de los enzimas eNOS, DDAH-1 y DDAH-2 en aorta y riñón de los grupos de estudio. Los estudios de reactividad vascular mostraron una hipocontractilidad en el grupo BDL en aorta y arteria renal. La respuesta contráctil inducida por L-NAME y ADMA en aorta y arteria renal, representa de forma indirecta la inhibición de la liberación basal de NO, mientras que la respuesta relajante a la acetilcolina que es inhibida parcialmente por L-NAME o ADMA indica la liberación inducida de NO. Sin embargo, los efectos inhibidores de ADMA sobre la liberación basal de NO en arteria renal son mayores en ratas con cirrosis que en ratas controles y en ratas con hipertensión portal. Por tanto, el aumento de los niveles plasmáticos de ADMA que se observa en la cirrosis podría ser uno de los factores desencadenante de vasoconstricción renal con la consiguiente disminución de la función renal. El incremento en la expresión de eNOS, DDAH-1 y DDAH-2 que se observa en la aorta de ratas con hipertensión portal y en ratas con cirrosis (comparadas con el grupo de ratas CONTROL) indican una mayor degradación de ADMA y un aumento en la biodisponibilidad de NO. Sin embargo, la expresión renal de DDAH-1 no se modificó en ratas con hipertensión portal ni en ratas con cirrosis. Por tanto, parece improbable que la DDAH-1 renal pueda degradar el incremento de ADMA que aparece en la cirrosis. El aumento de expresión de DDAH-2 que aparece en el riñón de ratas con cirrosis coincide con una disminución en la expresión de la eNOS renal. Los mecanismos responsables de esta coincidencia son desconocidos. Es posible que la actividad de DDAH-2 no sea suficiente para degradar el incremento de ADMA que teóricamente aparece a nivel renal en la cirrosis. El ADMA aumentado tendría como consecuencia una disminución en los niveles intrarrenales de NO y la aparición de vasoconstricción renal.