Pedfun factor vascular que regula la auto-renovacion de las celulas madre neurales adultas

Resumen

Durante este trabajo de tesis doctoral se ha identificado a PEDF (Factor derivado del epitelio pigmentario) como un factor expresado por las células ependimarias y por las células endoteliales de la zona subependimaria del ratón adulto y responsable de la regulación de la auto-renovación de las células madre neurales adultas. PEDF aumenta el número de divisiones simétricas de la célula madre, dotando a la célula de una mayor capacidad auto-renovadora y manteniendo sus características como célula madre intactas. PEDF contribuye in vivo a la tasa normal de neurogénesis e in vitro aumenta el potencial neurogénico de los cultivos. Además se han determinado los mecanismos moleculares implicados en la auto-renovación mediada por PEDF. PEDF coopera con la vía de Notch en la regulación de la auto-renovación y en la activación del efector de la vía de Notch Hes1, que a su vez mantiene el estado de célula madre por inhibición de los genes proneurales Mash1 y Neurogenina2. PEDF regula la señalización de Notch modulando la distribución del co-represor nuclear N-CoR. PEDF induce la traslocación citoplasmática de N-CoR lo que permite la liberación de CBF-1 y su unión al dominio intracelular de Notch. La traslocación citoplasmática de N-CoR se produce por activación de la vía de NFkB por PEDF. Se ha demostrado que in vitro p65 y N-CoR interacciona. De manera que PEDF promueve divisiones simétricas auto-renovantes de la célula madre neural adulta por modulación del represor N-CoR y por aumento indirecto de la señalización por Notch.