Beta-catenina en campos premalignos orales y desarrollo tumoral múltiple

Resumen

La Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (OMS) define el cáncer oral como la neoplasia originada en los labios, cavidad oral, orofaringe, nasofaringe e hipofaringe. El Carcinoma Oral de Células Escamosas (COCE) es, con diferencia, el tipo de cáncer más común en la cavidad oral, representando más del 90% de todos los cánceres orales [1]. Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a comunidades con bajo nivel socio-económico y a personas de edad avanzada, entre la quinta y séptima décadas de la vida, que además generalmente son consumidores de tabaco y/o alcohol [2]. Aproximadamente el 90% de los cánceres orales se diagnostican en personas mayores de 40 años de edad, y más del 50% en individuos de más de 65 años[3]. El porcentaje de supervivencia del cáncer en Europa, de los casos diagnosticados entre 1995 y 1999, era para el labio del 91%, para la cavidad oral del 48,5% y para las glándulas salivales el 64,5%. En el 2005 murieron en España 96.499 personas por cáncer: 60.701 hombres y 35.798 mujeres (razón de sexo 1,7:1). La edad media de todos los pacientes que fallecieron por cáncer fue de 69,3 años para los hombres y 69,7 para las mujeres. Se estima que el número de muertos debidos al cáncer oral en el varón es del 4% y en la mujer del 1% [4]. Desde un punto de vista etiológico, se podría decir que el cáncer se produce como consecuencia de mutaciones en los genes que regulan el comportamiento celular. Las células que sufren estas mutaciones no son capaces de reparar el daño del ADN y no siguen el programa de muerte celular (apoptosis) que asegura su eliminación[2]. Hay muchas lagunas en la literatura científica sobre este tema, si bien, poco a poco, se está incrementando el conocimiento sobre determinadas fases de la carcinogénesis [5]. La iniciación o activación del tumor empieza cuando el ADN de la célula o de una población de células se daña por la exposición a factores carcinogénicos, tanto endógenos como exógenos. La promoción tumoral se caracteriza por una expansión clonal selectiva de las células iniciadoras, como resultado de una expresión génica alterada. La progresión tumoral se producirá cuando coincidan factores implicados en la iniciación y promoción. El cáncer se desarrolla de forma gradual, a partir de células ligeramente aberrantes, y se caracteriza por una acumulación de alteraciones en los genes encargados de la regulación de la homeostasis celular, como los oncogenes, los genes supresores tumorales y los genes reparadores del ADN [6]. Cada vez cobra más fuerza la idea de que los procesos mutacionales y las alteraciones moleculares oncogénicas implicadas en el desarrollo del cáncer oral no acontecen aleatoriamente en cualquier tipo de célula epitelial (hipótesis estocástica o de evolución clonal) sino que se producen específicamente en un tipo concreto de células epiteliales denominadas células madre (hipótesis de carcinogénesis basada en la implicación de las células madre cancerosas) [7]. Estas células son las responsables de la regeneración y recambio del epitelio de la mucosa oral. Entre las vías moleculares más importantes implicadas en el desarrollo tumoral se encuentra la denominada Canonical/ß-catenina o vía Wnt [8]. En esta vía la proteína ß-catenina, que habitualmente se encuentra ligada a E-cadherina en la membrana celular, se libera de sus uniones de membrana, se acumula en el citoplasma y, después de traslocarse al núcleo, se comporta como un factor de trascripción de oncogenes implicados en la carcinogénesis. ß-catenina también ha sido implicada en el mantenimiento de algunas características esenciales del fenotipo que desarrollan las células madre entre las que se encuentran la autorrenovación y la diferenciación. Por otra parte, el resultado final de la activación aberrante de la vía canónica es el incremento de la proliferación celular, con todas las consecuencias que ello implica para el proceso de carcinogénesis (inestabilidad genética, aneuploidía, incremento de la probabilidad de acumulo de errores oncogénicos¿) [9]. Por todo lo anterior, hipotéticamente, el estudio de las alteraciones de la expresión de ß-catenina, como marcador subrogado de activación aberrante de la vía canónica, puede aportar información valiosa para la comprensión del proceso multipaso de la carcinogénesis oral y de la biopatología de las células madre premalignas y malignas. Estudiamos 92 muestras de COCE asociadas con epitelio no tumoral (ENT) adyacente obtenidas de 71 pacientes. Realizamos un estudio inmunohistoquímico para analizar los patrones topográficos de expresión de Ki-67 durante el proceso de carcinogénesis oral con especial referencia a su implicación en el proceso de cancerización de campo; y evaluamos el significado de la expresión topográficamente diferencial de ß-catenina en membrana, citoplasma y núcleo celular en epitelio oral premaligno y cáncer oral. A través de nuestros resultados llegamos a las siguientes conclusiones: 1. Nuestros resultados sugieren que el patrón fisiológico de proliferación asimétrica del epitelio oral normal cambia durante el proceso de carcinogénesis oral hacia un patrón simétrico de proliferación aberrante, en el que una célula madre premaligna da lugar a una progenie de células madre que se acumulan en la capa basal (su lugar natural de ubicación) o en las capas basal o parabasal, dependiendo de su actividad proliferativa. 2. El reducido número de epitelios premalignos que presentan altas tasas de proliferación en estratos celulares más superficiales (tercio medio y tercio superior) podría reflejar el desarrollo de procesos de reprogramación de las células diferenciadas que recuperarían su capacidad proliferativa y previsiblemente adquieren capacidad de autorrenovación y características de células madre. 3. La sobreexpresión de Ki-67 en capas parabasales de epitelio lejano al punto de invasión se ha comportado como un marcador de riesgo de desarrollo tumoral múltiple y podría ser considerado como una aproximación diagnóstica de campos premalignos orales. 4. El comportamiento prioritario de los tumores que inicialmente se manifiestan como proliferativamente bien diferenciados es el mantenimiento del mismo patrón de proliferación diferenciado durante la expansión local del tumor. No obstante, un menor porcentaje de tumores bien diferenciados cambian de patrón hacia formas caóticas de proliferación, lo que presumiblemente indica el acúmulo de eventos oncogénicos que seleccionan clones progresivamente más agresivos. 5. Nunca se produce un proceso de diferenciación hacia estados proliferativos bien diferenciados durante la expansión local de un tumor, lo que sugiere que el acumulo de eventos oncogénicos siempre conduce a la selección de clones más agresivos. 6. La implicación oncogénica temprana de ß-catenina parece estar principalmente relacionada con la ganancia de invasividad a través de la pérdida de su función como molécula de adhesión, mientras que la activación de los oncogenes diana de la vía canónica Wnt parece ser menos relevante. 7. La reducción de la expresión de membrana de ß-catenina en capas suprabasales de epitelios no tumorales alejadas del punto de invasión se ha comportado como un marcador de riesgo de desarrollo tumoral múltiple, y apoya la importancia de las capas suprabasales en la expansión de campos premalignos orales. BIBLIOGRAFÍA 1. Brinkman BMN, Wong DTW. Disease mechanism and biomarkers of oral squamous cell carcinoma. Curr Opin Oncol. 2006 May;18(3):228¿33. 2. Scully C, Bagan J. Oral squamous cell carcinoma: overview of current understanding of aetiopathogenesis and clinical implications. Oral Dis. 2009 Sep;15(6):388¿99. 3. Silverman S. Demographics and occurrence of oral and pharyngeal cancers. The outcomes, the trends, the challenge. J Am Dent Assoc. 2001 Nov;132 Suppl:7S ¿ 11S. 4. García-Pola Vallejo M. Cáncer oral. Magnitud del problema en España. RCOE. 2009;14(2):167¿70. 5. García García V, González-Moles M, Bascones Martínez A. Bases moleculares del cáncer oral: Revisión bibliográfica. Av Odontoestomatol. Ediciones Avances, S.L.; 2005 Dec;21(6):287¿95. 6. Muñoz A. Cáncer: genes y nuevas terapias [Internet]. Madrid: Editorial Hélice; 1997. 7. González-Moles MA, Scully C, Ruiz-Ávila I, Plaza-Campillo JJ. The cancer stem cell hypothesis applied to oral carcinoma. Oral Oncol. Elsevier; 2013 Aug 1;49(8):738¿46. 8. González-Moles MA, Ruiz-Ávila I, Gil-Montoya JA, Plaza-Campillo J, Scully C. ß-catenin in oral cancer: an update on current knowledge. Oral Oncol. 2014 Sep;50(9):818¿24. 9. González-Moles MA, Plaza-Campillo J, Ruiz-Ávila I, Herrera P, Bravo M, Gil-Montoya JA. Asymmetrical proliferative pattern loss during malignant transformation of the oral mucosa. J Oral Pathol Med. 2014 Aug;43(7):507¿13.