Papel del gen Polycomb Bmi1 en la biología de las células madre cardíacas residentes en mamíferos

Resumen

El corazón de los mamíferos adultos se consideró durante mucho tiempo un órgano terminalmente diferenciado, sin capacidad para reemplazar los cardiomiocitos envejecidos o dañados. Este dogma se vio cuestionado por la creciente acumulación de evidencias científicas apoyando una baja, pero real, tasa de renovación endógena en el corazón adulto. Sin embargo, el origen de las nuevas células sigue sin estar totalmente esclarecido. Las investigaciones apuntan a la actividad de las células madre cardiacas (CSCs) como la principal fuente del reemplazamiento de los cardiomiocitos. Las células madre adultas mantienen y reparan los tejidos de los organismos adultos, y la auto-­¿renovación, la diferenciación y la prevención de la senescencia de las células madre adultas son aspectos fundamentales para la homeostasis del tejido. Las células progenitoras cardíacas se han definido principalmente por la expresión de marcadores de superficie tales como c-­¿kit o Sca-­¿1. Sin embargo, la diversidad en su caracterización ha dificultado su identificación inequívoca así como su definición molecular . Bmi1, miembro del complejo PCR1 (Polycomb repressive complex 1) desempeña un papel crucial en la auto-­¿renovación y mantenimiento de las células madre hematopoyéticas, neurales, intestinales, bronquioalveolares, de páncreas, de próstata, de pulmón y epiteliales, y más recientemente en la lengua y en incisivos de roedores. Usando una estrategia de trazado de linaje para seguir la actividad del locus Bmi1, este trabajo muestra que el corazón adulto contiene una población no cardiomiocítica de células madre que expresan Bmi1 (Bmi1-­¿CSCs). Esta población constituye una fracción de la población Sca-­¿1+, muestra expresión de marcadores de multipotencia, y exhibe una capacidad para diferenciar a los principales linajes del corazón in vitro. El número de células Bmi1+ aumenta con el tiempo de vida de los animales, reforzando su capacidad de auto-­¿ renovación. Las células Bmi1+ se localizan en nichos y el trazado de su progenie tras 2 años indica que contribuyen a la baja tasa de renovación homeostática de los CM. Esta actividad se incrementa significativamente tras un daño cardíaco, destacando la capacidad de las Bmi1-­¿ CSCs para contribuir a la reparación del corazón adulto después de una lesión. Nuestros resultados permiten proponer un papel central de Bmi1 en la definición de la población de células madre cardíacas (Bmi1-­¿CSCs) que participa en la renovación de los cardiomiocitos en el corazón adulto. Futuras investigaciones ayudarán a identificar y validar los factores críticos para incrementar su potencial en terapia celular cardíaca