Papel del proteasoma en la proteostasis de a-sinucleína. Implicaciones en enfermedad de parkinson

Abstract

a-Sinucleína es una proteína cuya forma agregada se encuentra los cuerpos de Lewy característicos de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. En este trabajo se ha estudiado el papel del proteasoma en la proteostasis de a-sinucleína. La sobreexpresión de a-sinucleína no tiene un efecto significativo sobre la expresión, ensamblaje y maduración de las subunidades del proteasoma para la formación del complejo activo, y tampoco afecta las actividades peptidasa del proteasoma. a-Sinucleína interacciona in vitro con la subunidad C8 (a7) del proteasoma 20S a través de su región amino-terminal, y el análisis de los péptidos resultantes de su degradación indica que la digestión inicial tiene lugar en el extremo amino-terminal. La oxidación de las metioninas 1 y 5 del N-terminal de a-sinucleína inhibe su degradación por el proteasoma, y esta inhibición es reversible mediante su reparación por la metionina sulforeductasa A. Sinfilina-1 inhibe la degradación de a-sinucleína por el proteasoma, y esta inhibición se revierte por coexpresión de Siah-1 que promueve la ubicuitilación y degradación de sinfilina-1. La fosforilación de a-sinucleína en ambas regiones amino y carboxilo terminales de la proteína inhibe su degradación por el proteasoma, independientemente de las quinasas participantes en dicha fosforilación. En conjunto, los resultados obtenidos pueden contribuir a una mejor comprensión de la proteostasis de a-sinucleína en la célula tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, ya que muestran mecanismos que pueden promover el acúmulo de a-sinucleína y favorecer su agregación, hechos característicos en la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.